1941年临床第一次使用青霉素不久后，青霉素耐药的金黄色葡萄球菌（金葡菌）就不断被检出。1944年，斯坦福大学的威廉·柯比（William Kirby）通过研究7株青霉素耐药金葡菌（MRSA），鉴定出“高效青霉素灭活剂”（即青霉素酶），发现了青霉素的耐药机制。1959年生产的第一个半合成青霉素——甲氧西林，被认为可以解决金葡菌对青霉素的耐药。但是通过对1959－1960年收集的5 440株分离株进行筛查后发现，分离自1960年10月的3株金葡菌其甲氧西林的最低抑菌浓度增高。这3株菌分离自同一医院，属于相同的噬菌体型别，具有相同的耐药谱，并且都对青霉素、四环素和链霉素耐药。 患者既往均未接受过甲氧西林治疗。这是MRSA的第一次克隆传播。

以上发现提示，甲氧西林耐药性的出现早于甲氧西林应用于临床治疗。Harkins等通过对1960－1989年复苏的209株欧洲分离株进行全基因组测序和贝叶斯系统发育重建证明了这一假设。虽然1961年分离的耐药菌株全部属于同一进化支，但是60年代早期复苏的其他分离株并不属于同一进化支，而是分布在整个系统发育群中，这表明这些早期MRSA分离株不是同一克隆起源，实际上他们属于既往存在的种群。进一步的分析表明，MRSA的出现是由于获得了耐药决定因子SSCmec-1（可能来自松鼠葡萄球菌）。 这一获得性耐药早在甲氧西林用于临床之前约20年就出现了。由于临床上越来越广泛地使用青霉素所产生的选择性压力导致MRSA菌株不断增多，而不是甲氧西林使用的结果。

除了产生甲氧西林耐药性外，mecA的表达也带来青霉素耐药。其结果是，青霉素的应用产生的选择性压力，能够选择出带有mecA的菌株。因而，导致细菌对青霉素和甲氧西林耐药。

In the literature. Methicillin resistance: was penicillin the culprit?Clin Infect Dis，2017，65 (15 October)：iii.