脑出血是指非外伤性脑实质内的出血，有较高的病死率和致残率，尤其在急性期病死率更高。如何最大限度地降低其病死率和致残率是医学界关注的重要课题。大量实验数据表明活血化瘀法治疗脑出血是安全有效的，但因缺乏权威性循证医学论证而未被《指南》推荐[1]。现就活血化瘀药在脑出血中的应用相关研究，如理论基础、作用机制、治疗时间窗、病例选择、药物疗效及安全性等问题进行讨论如下。

1 脑出血活血化瘀治疗的理论基础

脑出血属中医“中风”范畴，传统医学观点认为，中风皆由内因所致，是在气血阴阳失调基础上，风、火、痰、瘀等多种因素共同作用于人体，导致脏腑功能失调，气血逆乱于脑部而发生的。其病位在脑，病性多为本虚标实、上盛下虚。脑出血后机体发生复杂的病理机制，“离经之血即为瘀”，出血性中风属“离经之血，瘀于脑府”。瘀血少者，病情轻浅，可见在络在经之症；瘀血重者，则直中脏腑而出现神昏窍闭之证。清·唐容川说：“ 此血在身不能加于好血而反阻新血生化之机，故凡血证总以去瘀为要”，《血证论》又云“瘀血不去，则出血不止，新血不生”。治疗瘀血当活血，如《景岳全书》所说：“ 血有蓄而结之，宜破之逐之”。故中医素有“治风先治血”之说，为活血化瘀治疗脑出血提供了一定的理论依据[2]。

2 脑出血活血化瘀药物作用机制

2.1 抑制凝血酶，保护脑神经 现代医学研究认为[3]，凝血酶是导致脑出血后脑组织受损的重要因素，凝血酶可致脑水肿、炎性反应、癫痫等，因此抑制凝血酶活性对治疗脑出血起着非常重要的作用。杨万章[4]、高慧娟等[5]通过对脑出血发生后血液流变学观察，发现多项指标呈现升高或延长；苏文理等[6]对脑出血后凝血及活血化瘀制剂丹参酮的应用也进行了观察；魏秀娥等[7]采用重组的水蛭素治疗脑出血大鼠干预组和模型组血肿周围炎症细胞浸润对照研究；崔桂云等[ 8]通过立体定位技术向实验大鼠注射凝血酶，并将凝血酶组和凝血酶+水蛭组与假手术组进行对照，观察血肿周围白细胞介素- 1β(IL- 1β)表达，得出水蛭素能抑制凝血酶活性，减少凝血酶引起的级联反应。以上临床及动物实验，均诠释了脑出血后血液处于“ 浓、黏、凝、聚”的高凝状态即“瘀血”这一病理产物。活血化瘀药物能抑制凝血酶的活性，减轻脑水肿、炎性反应等，从而保护了血肿周围神经，为脑出血应用活血化瘀治疗找到了客观依据。

2.2 改善脑血流灌注，促进神经功能恢复 脑出血是由于脑内动脉壁薄弱发生破裂，形成血肿，血肿压迫血管，造成局部血管闭塞，形成局部脑缺血状态，使得血肿周围的血流灌注较低[9]，从而加重脑细胞损伤。此外脑出血后血肿周围缺血缺氧，自由基生成增多，而自由基清除酶活性降低，也是脑出血继发性损伤的重要原因。刘泰等[10]总结了近年国内学者相关动物模型研究得出：丹参川芎嗪可改善脑出血后低血流灌注，促进实验脑出血大鼠的脑神经的修复；中药抵挡汤对脑出血后血肿周围组织血流灌注具有明显改善作用，对脑神经功能恢复具有促进作用；三七总皂苷对脑出血后低血流灌注明显改善，从而促进脑神经功能恢复。

2.3 改善脑血流灌注，促进神经功能恢复 脑出血后造成血肿，而血肿影响血管活性物质，使血肿周围脑组织形成水肿，脑出血后 3 d～5 d 达高峰，是脑出血病人初期死亡的主要原因。有研究发现脑出血后形成脑水肿时，脑水通道蛋白(AQPs)会明显增高[11]。AQPs是与水通透有关的转运蛋白，而水通道蛋白- 4(AQP- 4)则大部分在脑组织中。于是降低颅内压紧要任务是降低脑水肿状态。水蛭活血散口服液可明显减轻脑出血大鼠模型脑组织含水量[12]；中药复方(泽泻、茯苓、石菖蒲等)有明显减轻脑出血大鼠脑组织水含量与减少AQP- 4表达[13]；李妍等[14]制作大鼠脑出血模型，研究脑出血后脑水肿的形成与AQP- 4表达的关系。结果由水蛭、大黄、三七组成的活血化瘀组，可降低大鼠病灶侧脑含水量及血肿周围组织的AQP- 4表达，尤其在脑出血后最明显，提示活血化瘀药可能通过减少AQP- 4的表达减轻脑出血后脑水肿。诸上研究均表明活血化瘀药物能降低脑组织含水量，降低颅内压。

2.4 抗细胞凋亡，保护脑组织 脑出血后细胞凋亡与脑出血愈后康复紧密相关。神经元的死亡主要表现为坏死和凋亡两种形式，Bcl- 2 基因和 Bax 基因表达的变化被认为是细胞凋亡的主要机制。Bcl- 2不仅是重要的凋亡抑制基因，也可具有抑制受损细胞发生坏死的作用。Bcl- 2蛋白是一种膜结合蛋白，存在于细胞中的线粒体、核膜等处，主要生理功能是抑制细胞凋亡，延长细胞寿命[15]。如何即能减少脑出血后细胞凋亡，减轻脑组织损害，又能增进脑功能恢复？吴岚等[16]对脑出血大鼠造模研究得出：三七总皂苷通过增加Bcl- 2表达，减少Bax表达，具有抗凋亡作用；杨继文等[15]研究认为黄芪合丹参能抑制脑出血大鼠神经细胞的凋亡，其中通过促进Bcl- 2蛋白的表达是抑制细胞凋亡的机制之一。杨云芳等[17]通过动物实验研究表明得出水蛭、地龙(蛭龙活血通淤胶囊)能抑制脑出血后细胞凋亡，保护脑组织，促进神经功能恢复。

2.5 修复损伤，促进血管新生 脑出血后继发性的毛细血管通透性增加，血脑屏障破坏，脑细胞内钠、钙、水潴留导致细胞肿胀。近年有诸多学者通过系列研究得出，三七总皂苷超早期治疗大量脑出血，虽然加剧了早期脑水肿，但有利于加速治疗后血肿的吸收；能通过增强NGF、BDNF、TrkB 等神经营养因子的表达而发挥其对脑神经细胞的保护；抑制N- 甲基- D- 天冬氨酸(NMDA)受体表达，挽救受损神经元；促进bcl- 2 mRNA 的转录与Bcl- 2 蛋白的表达，减少细胞凋亡，促进脑出血后前脑内神经元的存活及损伤修复等[18]。刘宜峰等[19]用活血方(当归、川芎、桃仁、红花、赤芍、地龙) 治疗脑出血大鼠模型显示，活血法可明显增高实验脑出血大鼠的血管内皮生长因子(VEGF)表达，促进微血管以及损伤组织的修复。

3 脑出血活血化瘀治疗时间窗与病例选择

3.1 治疗时间窗 由于活血化瘀治疗脑出血的临床实践广泛报道，已基本打消了人们对活血化瘀治疗脑出血急性期可能会加重或引起出血的顾虑，但就应用时间窗却多不相同，大多数研究者认为脑出血后继续出血主要发生在24 h内，尽管有些资料报道不一致，但临床研究表明24 h后很少继续出血。活血化瘀药治疗脑出血早期疗效显著，已得到国内同仁的认可。但脑出血后有继续出血和再出血的可能。脑出血发病后对活血化瘀治疗时间窗的把握非常重要。在发病后3 d～5 d内应用丹参类制剂，血肿吸收及神经功能恢复显著且十分安全，在多项课题研究中，治疗组均无因应用丹参制剂而导致病例死亡[20- 21]，但较之其他同仁报道相对保守。如王萱等[22]在脑出血发病6 h 后应用丹参注射液，结果治疗组未出现病情恶化和死亡病例，治疗组总有效率与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。黄天福等[23]于脑出血入院当天即投用疏血通注射液8 mL加入0.9%氯化钠 250 mL静滴每日1次，连续2周。与对照组比较，分别于7 d、14 d 行头颅 CT 检查，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，差异均有统计学意义(P<0.05)。刘泰等[24]综述了众多临床同仁研究报道，概括认为活血化瘀类药物治疗脑出血的时间窗是24 h～48 h。

3.2 病例选择 脑出血诊断须符合《中国脑血管病防治指南》中脑出血的诊断标准[1]。纵览各家文献，脑出血活血化瘀治疗的病例选择虽各有所异但大致相同，分别是：发病时间在急性期 6 h～72 h或一周以内；无继续出血征兆；排除颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤或血液病出血；血肿大小控制在非手术适应范围，即半球小于30 mL(年长者可放宽在50 mL以内)、小脑小于10 mL内或无脑疝形成征象者；无严重心肝肾功能障碍者。并参照《中风病辨证诊断标准》[25]辨中经络或中脏腑之不同证型，选择相应药物。如丹参制剂，凡病情危重及中医辨证属面白唇淡，静卧不烦，四肢不温，舌淡苔白脉沉者不宜[21]。同时还须注重医疗安全与纠纷的防范，签署知情同意书等。

4 小结与展望

脑出血急性期活血化瘀中药治疗的临床及实验研究已是不鲜，且在中医的脑卒中理论及中风中医证候的科学本质、活血化瘀法对脑出血治疗作用机制，取得了一定的客观指标与科学依据。中医药治疗脑出血有别于西医的治疗，它是多方位、多靶点的。在诸多研究中可见到有通过中药复方的综合作用，也有应用单药制剂类“靶向”治疗概念，但不论是活血化瘀中药复方制剂或单药制剂，其有效成分及靶点实现，对脑出血干预和治疗作用机制均有待进一步深入研究。如水蛭、三七、红花、丹参等同为活血化瘀药，因其四气五味不同而作用不尽相同，水蛭、三七可在急性期使用，而桃仁、红花急性期慎用，其具体的作用机制有待于结合中医药理论进一步开发。对于脑出血活血化瘀治疗时间窗的问题，仍有待探讨与统一。

综合当前国内诸多相关研究，活血化瘀法确能有效改善急性脑出血病人的神经功能，具有促进血肿的吸收等功效。但由于纳入试验质量标准存在各种偏倚，故可有效影响了结论的可靠性。要进一步验证活血化瘀方药治疗急性脑出血的疗效，还需进行合理设计、大样本、多中心的随机对照试验。从药理学、免疫学、组织胚胎学、生物化学、病理生理、分子生物学等现代医学角度，进行分子水平的深入探索与系统研究。遵行循证医学对脑出血活血化瘀法治疗的机制、疗效等各项指标进行科学评估，拟出指导性意见或将成果纳入我国脑血管病防治指南。

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