汪 锋，包灵灵，王 靖，钗丽干

(1.内蒙古自治区人民医院 病理科，内蒙古 呼和浩特010020；2.兴安盟人民医院 病理科)

CUEDC2(CUE domain-containing protein-2)是一个含CUE结构域的蛋白，新近被报道，在多种肿瘤中异常表达，与肿瘤的发生发展相关。多项研究发现，CUEDC2在几个主要的信号通路发挥重要作用[1]。具体途径：①参与核因子κB(NF-κB)信号通路调控肿瘤的发展;②细胞周期调控，通过Cdk1磷酸化的CUEDC2引起APC/cdc20早期活化，造成染色体错误分裂和非整倍体出现。及通过ERKl/2磷酸化和降解CUEDC2，导致APC/Cdhl活化，促进Gl期阻滞;③通过泛素蛋白酶体途径促进ERα及PR降解；④通过 JAKl/STAT3信号通路抑制肿瘤细胞免疫逃逸、抗细胞凋亡作用；⑤最近Zhong[2]等发现CUEDC2通过有氧糖酵解即Warburg效应对肿瘤的进展产生影响等。CUEDC2具有双重功能，在一些肿瘤发生发展中起促进的作用，而在另外一些肿瘤中起抑制的作用。本文就CUEDC2在不同肿瘤中的表达及相关机制做一综述。

1 乳腺癌

内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段。Pan[3]等研究表明CUEDC2蛋白在乳腺癌患者内分泌治疗抵抗中的发挥重要作用。首先，CUEDC2通过泛素蛋白酶体途径下调ERα蛋白稳定性，CUEDC2蛋白表达增加与乳腺癌组织ERα蛋白表达呈负相关；其次，高表达CUEDC2的肿瘤患者对他莫昔芬治疗反应较弱，而有较大的复发倾向；再次，异常的CUEDC2表达非常明显地降低乳腺癌细胞对他莫昔芬的反应。同时CUEDC2能够促进乳腺癌细胞PR降解[4]。因此，通过抑制CUEDC2恢复ERα表达为克服他莫昔芬治疗耐药提供了新策略。另外一些研究，郑良楷[5]等发现CUEDC2与乳腺癌分子分型之间存在一定的关系，CUEDC2在三阴型组、Her-2过表达组和luminal B型(Her-2+)组表达率明显高于其他两种亚型，其表达率和强度与St.Gallen对各分子分型复发风险判断相符合，进一步支持上述观点。另外，李彦姝[6]等发现CUEDC2通过转录因子SLUG使E-cadherin表达下降，从而通过上皮-间质转化途径促进人乳腺癌MCF-7细胞侵袭转移能力增强。

2 神经胶质瘤

神经胶质瘤[7]是最常见的原发性颅内肿瘤之一。其中胶质母细胞瘤 (GBM)的发病率最高，包括最大程度手术切除、 术后辅助同步放化疗和化疗(替莫唑胺：TMZ)在内的现代综合治疗，仅能延缓胶质母细胞瘤的进程，治疗效果并不理想，急需开拓新的治疗策略。LI[8]等研究发现CUDEC2在外科切除的胶质母细胞瘤组织和胶质瘤细胞系，尤其是在从胶质瘤细胞系分离出来的胶质瘤干细胞中，表达明显下调。在U251胶质瘤细胞系中，CUEDC2过表达不仅能抑制肿瘤细胞的增殖，迁徙，侵袭，而且阻滞细胞周期在G1期。此研究显示CUEDC2过度表达能抑制STAT3和NF-κB激活及其从细胞质到细胞核的转移，从而在胶质瘤的发展中起到抑制的作用。

3 肺腺癌

肺癌在全世界范围内占癌症导致死亡原因之首位。 腺癌是肺癌中最常见的组织学类型。 发病率在近年来逐渐升高[9]。肿瘤性的转化被认为是基因异常的多步骤累积结果，包括原癌基因的活化或肿瘤抑制基因的失活。Sun[10]等的研究显示：CUEDC2在肺腺癌组织及肺腺癌细胞系中表达均下调，表达水平与肺癌患者的总生存期呈正相关。多因素分析显示CUEDC2表达是影响肺腺癌患者生存率的独立预后因素。在肺腺癌中CUEDC2起到的是抗肿瘤增殖的作用，该试验数据显示CUEDC2对肺腺癌细胞生长的影响是通过P13K-Akt-P21-cyclinD1信号通路发挥作用的。同时，此研究认为CUEDC2对NF-κB及 JAKl/STAT3的抑制效应很可能是防止肿瘤的发生而不是促进肿瘤的生长。

4 结肠癌

世界范围内，结直肠癌发病率很高，世界卫生组织研究机构最新数据显示结直肠癌成为男性第三、女性第二常见的恶性肿瘤，年死亡人数高达69.39万[11]。Wang[12]等应用敲除CUEDC2的老鼠，讨论CUEDC2在结肠粘膜细胞增殖中的作用。发现CUEDC2能够抑制结肠炎症反应，不但抑制NF-κB和STAT3通路的激活，而且抑制下游抗凋亡基因。这些机制说明CUEDC2能够抑制结肠炎症相关性癌。因此提示CUEDC2可能成为评估结肠炎和结肠炎症相关性癌的临床标志物。然而，胡时栋[13]等研究发现结直肠癌淋巴结转移患者 CUEDC2 免疫组化评分明显高于无淋巴结转移患者。多元 Logistic 回归分析结果表明，高 CUEDC2免疫组化评分是结直肠癌发生淋巴结转移的独立危险因素。可能CUEDC2在同一部位肿瘤不同的发展阶段通过不同的机制发挥作用。

5 肝细胞癌

慢性肝炎是肝细胞癌(HCC)形成的最重要病因之一，宫琳[14]等选择了与炎症密切相关的NF-κB信号通路中的3个关键位置蛋白分子(P65、IKK、CUEDC2)作为研究重点。发现 CUEDC2 在 HCC 组织中的表达明显低于癌旁组织。基于CUEDC2灭活 IKK 并抑制 NF-kB 通路激活的功能，推测其是否在肝细胞癌中具有保护性的作用。而CUEDC2在癌旁组织中高表达时，患者的总体生存时间缩短，是HCC 患者术后预后不良的独立因子，其机制有待进一步研究。而在另一项研究中，Zhong[2]等通过组织微阵列分析显示在临床肝细胞癌病例中CUEDC2异常表达与葡萄糖转运蛋白3(glucose transporter 3，GLUT3)GLUT3和乳酸脱氢酶 LDHA水平相关。因此，发现CUEDC2在肿瘤发生中的一个新功能并且提供了一个以前未被注意到的机制，癌细胞转换到有氧糖酵解或华宝效应(Warburg effect)对肿瘤的影响。

6 卵巢癌

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤,病死率位居女性恶性肿瘤的第一位[15]。 卵巢浆液性癌( ovarian serous carcinoma,OSC)占卵巢癌的39%-62%,且80%为FIGO晚期,5年生存率约为40% (晚期者仅为10%-20% )。Wang[16]等应用免疫组织化学方法研究了101例卵巢浆液性癌组织CUEDC2蛋白表达情况，60例呈阳性表达，其中33例呈弱表达，27例呈强表达，与一些临床病理特征(患者诊断时的年龄，FIGO分期，组织学分级，复发及无病生存时间DFS)存在相关性，提示CUEDC2可能成为评估卵巢浆液性癌疾病进展及预测复发的生物学标志物。Matsuo[17]等研究表明雌激素受体表达与浆液性癌淋巴血管间隙侵袭明显相关，而淋巴血管间隙侵袭对于高级别浆液性癌不良的生存率是独立的预后指标。Gourley[18]等研究提供了一些证据显示，卵巢癌组织雌激素受体的表达与临床治疗反应存在直接相关性。一些研究[4，19]发现CUEDC2与PR和ERα结合，导致这些受体降解及基因转录活性的降低。提示在卵巢浆液性癌中CUEDC2可能是通过对PR和ERα影响而起作用。

7 鼻咽癌

众所周知，鼻咽癌是我国的常见肿瘤之一。放疗是鼻咽癌最主要的治疗方法。放疗抵抗是局部肿瘤复发或放疗失败的最主要原因。许玲玉等[20]研究结果显示，放疗抗拒株CNE2R细胞株中CUEDC2的相对 m RNA 水平以及蛋白表达量均较CNE2细胞株高；且相较于0Gy，8Gy 照射剂量下CNE2R细胞 CUEDC2 相对m RNA 水平更高，而12Gy 照射剂量下 CNE2、CNE2R 细胞CUEDC2 相对 m RNA 水平更高(均P<0.05)。推测CNE2R 中高表达的CUEDC2可能影响了纺锤体检查点的功能，使G2/M 期阻滞的细胞能够继续通过有丝分裂，从而逃避凋亡机制继续存活，导致 CNE2R 细胞对射线的抗拒性增加。

8 皮肤癌

越来越多的证据显示过度紫外线照射能够增加皮肤癌的患病风险。为了维护基因组的稳定，DNA的损伤能够促进细胞周期的阻滞，特别是G1期阻滞，这样能为DNA修复提供时间而防止DNA损伤导致的异常复制。Zhang[1]等的研究显示CUEDC2在G1期存在非磷酸化形式，抑制APC/CCdh1活性。细胞周期后期促进复合物APC/CCdh1(anaphase-promoting complex/cyclosome-Cdh1 APC/CCdh1)是G1期阻滞中一种关键的泛素化连接酶，而CUEDC2与Cdh1结合能抑制APC/CCdh1的活性，从而促进细胞周期G1-S期的转化。在对紫外线的反应中，CUEDC2被细胞外信号传导激酶1/2(ERKl/2)磷酸化和泛素依赖降解，导致APC/Cdhl活化，促进细胞周期蛋白A(cyclin A)、细胞周期蛋白依赖性激酶2(，Cdk2)失活以及Gl期阻滞。而在另一项研究中[21]，CUEDC2被Cdk1 (cyclin-dependent kinase 1)磷酸化，与APC/C的活化剂Cdc20结合，促进Mad2从APC/CCdc20分离及APC/C Cdc20激活，从而促进纺锤体监测点失活，造成染色体错误分裂和非整倍体出现.

总之，CUEDC2在多种肿瘤中通过多样的机制发挥不同的作用，而且影响的大小也有所差别。通过大量的基础及临床的研究，CUEDC2在不同肿瘤发生与发展中的作用不断被发现，从而为肿瘤诊断及治疗提供新的有价值的生物标志及靶点的可能。