马萍，刘晓洁，张峻岭

（1.天津医科大学研究生院，天津300120；2.天津市中医药研究院附属医院，天津300120）

白癜风是一种临床上常见的获得性色素脱失性疾病，其发病率约为0.5%～2%，以年轻人居多[1]。其易发生于面部等暴露部位，且皮肤颜色深的人更易发病，严重者可泛发全身，影响患者的容貌，继而给患者的生活和社交带来严重不便，部分患者甚至会继发精神紧张、焦虑、甚至抑郁等心理疾病[1]。白癜风发病机制尚不明确，其发病率高、治愈率低且复发率高（治愈后第1年复发率可达40%[2]），属一种慢性、难治性皮肤病。目前，白癜风的治疗方法有限，其一线治疗方法主要是外用糖皮质激素和UVB紫外线照射，但二者具有一定的局限性和不良反应[3]，本文就近5年国内外最新治疗进展，为临床治疗提供新思路和理论依据。

1 外用药物

临床上常用于治疗白癜风的外用药物包括糖皮质激素（Topical corticosteroids，TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂等。其中，TCS因其抗炎和免疫调节作用而被作为局限型白癜风的一线疗法，适用于白斑累及面积＜10%的轻度局限型白癜风，但长期应用易出现局部毛囊性丘疹、皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应[4]。钙调神经磷酸酶抑制剂可抑制局部异常免疫反应，治疗效果以面颈部皮损最佳，价格较TCS昂贵，最常见的不良反应为局部烧灼感、瘙痒和红斑[4]，多用于儿童患者、面颈部及其他皮肤薄嫩处。

目前报道的新型外用制剂：

1.1 吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）目前，自身免疫介导的黑素细胞破坏是一种公认的导致白癜风发病的主要假说。MMF作为一种新型免疫抑制剂，可选择性抑制活性淋巴细胞的增殖，诱导活化淋巴细胞的凋亡，减少淋巴细胞（CD4+和CD8+）和单核细胞进入炎症部位，已被用于治疗自身免疫性疾病如免疫性大疱性疾病、红斑狼疮等[1]。已有研究[1]发现，MMF能有效减少CD8+淋巴细胞在皮肤上的聚集。因此，在理论上其可用于治疗白癜风。Handjani等[1]通过对30例局限型白癜风患者局部应用15%MMF外用制剂（2次/d），3个月后36.6%的患者实现约25%的复色率，且治疗过程中均无严重的不良反应出现。研究者同时认为，只有TCS属禁忌或TCS引起严重的皮肤萎缩等不良反应时，MMF外用制剂才会被考虑使用。另外，该研究属小样本量前瞻性研究，且未设置对照组，故MMF外用制剂对于白癜风的治疗效果仍需进一步确定。

1.2 比马前列素 研究表明，光疗过程中以PGE2和PGF2α为主的前列腺素（PGs）的释放，可增加黑素细胞的大小和数量、参与黑素细胞的迁移[5]。故PGs在白癜风的逆转中可能发挥着重要作用。比马前列素是一种合成的前列酰胺F2α衍生物，在临床上常被用于治疗青光眼和睫毛斑秃，因应用该药物后会产生皮肤色素沉着，已有学者将其应用于白癜风的治疗[5]。多位学者报道0.03%比马前列素滴眼液可使面部难治性白斑复色[6-7]。Jha等[8]对8例稳定型面部白癜风患者使用0.03%比马前列素滴眼液（每晚1次，共12周），4例复色率＞75%。Bagherani等[5]报道比马前列素治疗白癜风疗效确切，且单独应用比马前列素或联合糠酸莫米松治疗非面部白癜风皮损均比单独使用糠酸莫米松更加有效。另外，比马前列素治疗面部白癜风皮损时，患者多因多毛症中止治疗[6-7]，且对于如何有效、规范的使用比马前列素仍需进一步探究，但可以预见比马前列素将为治疗白癜风带来新选择。

1.3 JAK抑制剂（The Janus kinase inhibitors） 白癜风发病与辅助T（Th1）细胞介导的干扰素（IFN）-γ水平升高相关，JAK抑制剂可通过抑制IFN等细胞因子参与的JAK-STAT信号传导通路，降低IFN-γ、CXCL9和CXCL10水平，达到治疗目的[9-10]。也有研究[11]表明白癜风患者体内JAK 1水平高于正常人，在进行311 nm窄谱中波紫外线（311 nm NB-UVB，以下简称NB-UVB）治疗后，JAK 1较前降低，故JAK抑制剂有望成为一种新型分子靶向治疗药物。有学者将1.5%卢索替尼软膏用于面部白癜风皮损处（2次/d），可实现白斑复色，且接受阳光照射的暴露部位复色效果更佳[9，12]。研究者提出，对于白癜风的治疗应同时兼顾相关免疫反应抑制和刺激黑素细胞再生两方面，故强调JAK抑制剂联合光疗的必要性[9，13]。目前白癜风的一线光疗法是每周2～3次NB-UVB照射治疗[4]，操作方式和治疗次数等给患者带来诸多不便。JAK抑制剂可靶向性抑制免疫反应，同时只需联合自然光照或低剂量NB-UVB照射即可达到治疗目的[9，13]，如此既可降低紫外线光疗可能引发的同形反应和皮肤癌风险，加大患者依从性，又可有效实现治疗目的。但也有学者提出，JAK抑制剂联合NB-UVB光疗是否安全有效还需进一步确定[12]。

2 口服药物

目前报道的新型口服药物：

2.1 辛伐他汀 辛伐他汀在临床上常被用于抗动脉粥样硬化治疗，有报道称辛伐他汀通过清除自由基生成等具抗炎和抗氧化作用，且被证明治疗银屑病有效[14-15]。白癜风发病与H2O2、NO、IL-6等主导的氧化应激、炎症反应相关，故国内外学者已开始探索辛伐他汀治疗白癜风的可能性[14-17]。李春英教授团队研究发现，辛伐他汀作用黑素细胞的安全有效药物浓度范围为0.1～1.0 μmol/L，在此药物浓度区间处理黑素细胞后，由H2O2诱导的黑素细胞氧化应激损伤得到改善，并能增强黑素细胞的活性和表达[16-17]。同时发现白癜风患者若想得到更好的治疗效果，需远大于FDA批准的辛伐他汀安全有效剂量（40 mg/d），但口服大剂量辛伐他汀会引起肌病及肝损伤等严重不良反应，故该团队正在研发辛伐他汀软膏并进行相关临床试验。Vanderweil等[18]在小鼠模型实验中发现，辛伐他汀能干扰STAT1激活以抑制IFN-α的信号传递，达到白癜风预防和治疗目的，同时报道口服辛伐他汀后成功实现复色的白癜风患者1例。但Iraji等[15]通过对比0.1%戊酸倍他米松软膏联合口服辛伐他汀80 mg/d和单纯外用0.1%戊酸倍他米松软膏得出，2组治疗有效率差异无统计学意义。故如何有效使用辛伐他汀治疗白癜风尚需更多的大样本量研究进一步确定。

2.2 托法替尼 前文提到，外用JAK抑制剂有望用于治疗白癜风皮损。多项研究[9-10，12]表明，泛发性白癜风患者口服托法替尼5 mg/次，2次/d，可有效实现白斑复色，且与外用制剂相似，暴露部位如前臂的复色效果明显优于其他未暴露的部位。但停药后，白斑会重新出现。目前对于托法替尼等JAK抑制剂口服药物的安全评估多来自银屑病等大型临床试验[10]，研究中表明口服托法替尼5 mg/次，2次/d即可达到治疗目的，特殊时最大剂量可至10 mg/次，2次/d，有肝肾功能损害或同时使用氟康唑、酮康唑等药物者，需减少使用剂量。此外，用药前应进行血清学检查，如血常规、肝肾功能等，用药后也应每3个月监测相关指标。由此，口服JAK抑制剂治疗白癜风同样需要注意相关事项，且口服制剂是否优于外用制剂，还需进一步探究。

3 光疗

2013年欧洲白癜风指南中提出，NB-UVB照射治疗是目前活动性和（或）泛发型白癜风的首选光疗方法[4]。308 nm准分子激光能够诱导更多的T细胞凋亡，且仅治疗皮损部位，治疗白癜风效果优于NB-UVB。但308 nm准分子激光光斑小、价格昂贵、无家庭仪器，目前适用于治疗皮损面积＜30%的局限型白癜风[19，20]。

UVA 1是目前报道的新型光疗，UVA 1是波长为340～400 nm的长波紫外线，与UVB相较其穿透皮肤能力强，可深达真皮深层和皮下组织，调节炎症细胞因子，增强黑素细胞的活性和表达，实现复色[21]。Babino等[21]对17例白癜风患者进行355 nm UVA 1治疗（80～140 J/cm2照射剂量，2 次/周，连续8周），88.23%的患者实现临床复色，不良反应仅为暂时性的轻微红斑、瘙痒，且在随后的12周随访中无复发。但该研究未设置对照组。El-Zawahri等[22]将UVA1与NB-UVB相较得出，NB-UVB治疗白癜风效果优于UVA1。目前，国内外对于UVA1治疗白癜风的研究相对较少，其疗效是否优于NB-UVB或308 nm准分子激光仍需进一步探究。

4 自体表皮移植

白癜风外科手术治疗适用于药物治疗效果不佳的稳定型白癜风、特殊类型的白癜风（包括晕痣、毛发区的白癜风），且病史上无同形反应出现、非瘢痕性体质者[4]。但该方法有创且受皮损部位限制，其步骤复杂、价格昂贵，低龄患儿的依从性差不宜采用。目前，有学者报道了一种关于Dermarolling的简单且微创的新型治疗方式，通过使用0.2 mm Dermaroller皮肤针具，将从患者头皮非损伤部位获取的角质形成细胞/黑素细胞悬浊液经表皮移植到皮损处，治疗过程中只导致表皮微损伤，不会引起患者的疼痛或炎症[23]。Benzekri等[23]对5例稳定期节段型白癜风患者的顽固性面部皮损应用该技术，8周后所有患者均开始出现复色，6个月后3例患者实现痊愈（复色率76%～100%），2例患者有效（复色率26%～50%）。研究中发现，移植的角质形成细胞可快速退化细胞核最终角质化，黑素细胞却能存活并适当地整合到表皮基底层，以实现复色。尽管此次研究样本量少，且只涉及面部皮损治疗，可预计这项技术将成为治疗白癜风的有效补充。

目前白癜风治疗提倡多种方式联合应用，以相互协同，提高疗效，缩短病程，减少不良反应的发生。本文旨在总结目前最新治疗方式，以便为临床医师提供更多的治疗手段，达到治疗目的。但上述治疗方法仍需大样本量临床研究以进一步明确使用方法、治疗有效率及相关不良反应。