冠状动脉扩张症相关临床常规血清指标研究进展

2018-01-16唐崇淇齐新魏丽萍苏嵘

中国循证心血管医学杂志 2018年6期

唐崇淇，齐新，魏丽萍，苏嵘

作者单位：1 300121 天津,天津市人民医院心脏内科

冠状动脉（冠脉）扩张症（CAE）定义为冠状动脉直径达到邻近正常冠脉节段至少1.5倍以上[1]，通常是指较长节段的或弥漫性病变。而冠状动脉瘤的扩张范围则相对局限，且直径可达2倍及以上。基于最新冠脉扩张症病理生理研究机制，学者们发现临床中的一些血清学指标可能与冠脉扩张症具有一定关联，并逐渐成为目前研究的热点。本文针对这一方面对现有的文章进行汇总并深入探讨。

1 冠脉扩张症临床特点概述

CAE指心外膜下冠状动脉局限性或弥漫性扩张，直径达邻近正常血管直径的1.5倍以上[1]。有研究统计冠脉造影结果，其发生率在1.2%～7.4%之间，且男性患者占到90%[1,2]。在对CAE患者的2年随访中，其死亡率约15%（6/30），堪比单纯药物保守治疗的冠脉三支病变患者[3]。

50%以上的CAE患者存在冠脉狭窄[3,4]，且在家族性高胆固醇血症中CAE患者发病率明显高于冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）患者（1.5%vs. 2.5%）[5]。CAE还可见于系统性血管炎，如川崎病和大动脉炎等[6]，以及风湿性疾病，如风湿性关节炎和系统性红斑狼疮[7]。单纯CAE十分罕见，发病率仅在0.08%～0.1%之间[1,3]，且其中有些为先天性的。同样少见的还有获得性CAE，多为冠脉介入术后形成的动脉瘤或假性动脉瘤，甚至狭窄后扩张[6]。

Markis等[3]根据扩张冠脉支数及病变范围对CAE进一步分类：①至少存在2支及以上冠脉弥漫性病变；②一支冠脉弥漫性扩张的同时存在一支局限性扩张；③仅存在一支冠脉扩张且为弥漫性；④仅有一支冠脉局限性扩张。上述分类方法目前已广泛应用于各项临床对照试验中。

2 冠脉扩张症的病理生理机制

CAE的病理生理机制尚未阐释确切，但很多相关方向的研究已有了突破性的进展。CAE与冠状动脉粥样硬化的组织病理学表现有高度相似性：内膜下脂质的沉积、中膜弹力纤维和胶原蛋白的降解及内外弹力板的破坏[2,4]。而多项研究已证实中膜弹力层的降解是由基质金属蛋白酶家族（MMP）中的成员引起[8]，与冠心病组和对照组相比，以MMP3和MMP9升高得最为明显，且MMP3的水平与弥漫性和多支病变明显相关。在合并腹主动脉瘤的人群中也存在基质金属蛋白酶的过表达及其抑制剂的减少[9]，可见即使血管扩张部位不同但其发病机制却是相似的。冠脉扩张的同时伴有系统性炎症反应是其重要特点，现已发现细胞内粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1 、血浆可溶性粘附分子、单核和淋巴细胞粘附分子、细胞因子激活和白介素水平[10]，甚至肿瘤细胞坏死因子-a在冠脉扩张患者中均有明显升高。另外冠脉扩张患者的慢血流影响微循环[10]，引起心肌缺血，在不考虑冠脉狭窄程度的情况下增加了劳力性心绞痛、心肌梗死事件的发生率[11]，最终促进血小板和凝血系统的激活及血栓的形成[4]。

3 冠脉扩张症的临床常见血清学指标研究进展

3.1 镁离子镁离子，作为细胞内储存量第二大的阳离子，在心肌和血管功能的发挥上有重要作用：它可调节收缩蛋白、调整Ca2+、Na+、K+的跨膜转运，又是ATP酶活性的协同作用因子，控制着细胞质和线粒体内的能量代谢，且影响着亚细胞水平上DNA和蛋白质的合成[12]。Yolcu等[13]的研究将4800例患者根据造影结果分为单纯CAE、CAD、CAE+CAD和对照组，发现Mg2+水平在单纯CAE患者中最高，其次为CAE+CAD组，而在CAD组中含量最低，经统计学证明单纯CAE和CAD组之间的Mg2+水平存在显著差异。

对于Mg2+引起血管扩张有以下可能机制解释：①细胞内外镁离子浓度的细微改变都会影响心肌的兴奋性、血管的紧张性和收缩性：细胞内低水平的镁离子可导致异常血管壁细胞的生长、炎性反应、纤维化和收缩，最终造成正性血管重构[12]；细胞外Mg2+浓度的增加可致血管阻力减低并出现扩张，甚至增加外周血管、冠脉和脑动脉的电活动，还可减轻拮抗剂诱导的血管收缩[14]；②Mg2+可促使扩血管物质的释放：一是刺激内皮一氧化氮（NO）释放，二是作为δ-6去饱和酶的伴随因子，辅助前列环素E1的合成[15]；③Mg2+作为钙离子的拮抗剂，使电压依赖性钙通道活性降低，消除肌浆网状组织钙离子的释放[16]，灭活依赖钙调蛋白的肌球蛋白轻链激酶导致细胞内钙离子水平降低，从而引起血管收缩力和外周阻力减低，出现动脉扩张。

3.2 单核细胞计数/高密度脂蛋白胆固醇单核细胞计数/高密度脂蛋白胆固醇（MHR）是新发现的慢性肾病患者的心血管疾病预测指标[17]，Canpolat等[18]则发现MHR是冷冻球囊导管消融术后新发房颤的独立预测因子，且与冠脉慢血流的发生明显相关。单核细胞迁移和粘附是在动脉内皮功能障碍后或是机体产生多种炎症因子的刺激下，发育为巨噬细胞并吞噬氧化低密度脂蛋白及其他类脂后又分化为泡沫细胞[19]，泡沫细胞再分泌促炎因子等导致单核细胞代偿性增生，故其数量的增高被认为可预测斑块的发展；HDL-C则具有介导逆转运总胆固醇、抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化，阻止单核细胞的活化和扩展的作用[20]。也就是说，单核细胞起到了促炎效应而HDL-C则是作用相反。据此，Kundi等[21]发现MHR不仅与血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）有很强的相关性，且与冠脉扩张及其严重程度有密切关联，推测MHR也可作为单纯冠脉扩张患者的炎性指标之一。

3.2.3 碱性磷酸酶碱性磷酸酶（ALP）是催化有机磷酸盐水解的一种酶类，在临床实践中是反映肝、肾、骨疾病的标志物之一，它的升高可提示如维生素D缺乏，肾性骨病，胆汁淤积或骨肉瘤等[22]。近期的研究发现ALP活性升高与心血管疾病不良事件独立相关[23]。血清ALP水平在单纯CAE患者较正常对照组明显升高，且在多变量分析中，ALP的升高可作为单纯CAE的独立预测指标，通过曲线分析其截点为≥66.5 U/L，且敏感性为60.8%，特异性为75%[24]。推测可能的发生机制是：①单纯CAE患者的ALP的水平与hs-CRP相关，提示存在潜在的炎症可能。②还有一种解释是血清ALP与冠脉钙化呈正相关[23]，而CAE患者的冠脉钙化积分较无扩张的人群明显增高[25]，故由此加速心血管事件的进程。

3.2.4 微量白蛋白尿微量白蛋白尿是指尿蛋白水平在30～300 mg/d之间，是反映早期肾损害的指标且是无症状的疾病临床前期预测肾损害发生率的重要指标[26]，同时也在高血压性心血管疾病和冠脉血管舒缩异常中起重要作用，甚至与心血管疾病的发生和死亡相关[27]。Turkmen等[28]研究发现单纯CAE患者的尿蛋白与肌酐比值较正常组明显升高，并同时伴有血清同型半胱氨酸和尿酸水平的提高，这可能与冠脉扩张导致内皮细胞功能紊乱有关。根据微量白蛋白尿的特点我们推测冠脉扩张并非局限的病变而是影响整个血管床，甚至影响CAE患者心血管疾病的发生率和死亡率，或可通过药物治疗减低微量白蛋白尿的排泄以减少心血管终点事件的发生。

3.2.5 胆红素生理性的抗氧化分子对动脉粥样硬化及炎症提供了保护：外源性抗氧化物质包括维他命E和C，内源性如白蛋白和胆红素，以及包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶在内的清道夫酶体。胆红素被认为是磷脂过氧化物中抗氧化作用最好的物质[29]，可抑制LDL的氧化，不仅对脉管系统有潜在的抗炎、抗氧化作用，且在对抗斑块形成和随后的动脉粥样硬化的过程中起重要作用[30]。而低胆红素水平是是心血管疾病的早期指标[31]，与机体炎性反应[32]、心血管疾病危险因素（吸烟、糖尿病、肥胖和内皮细胞功能紊乱）[33]、胰岛素抵抗、冠状动脉钙化分数[31]等均相关。胆红素还可抑制血管细胞粘附分子-1和血管平滑肌细胞的增生[34]。Gullu等[35]报道发现升高的胆红素水平保护了冠脉血流储备、冠脉微循环和冠状动脉硬化。Demirkol等[36]的研究发现CAE和CAD患者的血清总胆红素的值较对照组明显减低，但颈动脉内膜中层厚度也明显升高。Demir等[37]也有研究发现CAE患者较正常人群的血清胆红素水平减低，包括总胆红素、直接和间接胆红素，且根据前进多元回归法，其均为CAE的独立预测指标。但也有文章对以上结果存在质疑，Sen等[38]和Kundi等[21]的研究并未发现其胆红素水平存在差异，对此问题还有待进一步的探索研究。

3.2.6 维生素D 维生素D缺乏预示冠脉疾病、心力衰竭、高血压等心血管疾病。维生素D的功能不同于其他骨代谢，它与风湿性疾病、多发性硬化、糖尿病、特殊癌症类型、高血压、心衰、动脉粥样硬化、外周血管疾病、主动脉扩张和一些感染性疾病均相关。CAE患者的甲状旁腺激素水平高于对照组，而25羟维生素D的水平低于对照组[39]。维生素D对心脏还有间接的保护机制：①Uyarel等[40]发现ACE的DD基因型与CAE相关，维生素D可抑制肾素的活性，预防心肌肥大从而调节血压，而RAAS系统受抑制可减轻血管壁的炎症反应，减少MMP2、MMP9的产物以减轻血管内钙化的形成；②它还可抑制促炎因子并提高白细胞介素-10的水平；或通过调节血糖起到保护心血管的作用[41]。

3.2.7 r-谷氨酰转肽酶 r-谷氨酰转肽酶（GGT）是细胞内主要的非蛋白抗氧化物，它在LDL-c的氧化和动脉粥样硬化的过程中起重要作用[42]。流行病学研究认为它与动脉粥样硬化的相关危险因素包括体重、血脂紊乱、代谢综合征、高血压和糖尿病相关，且对心血管疾病和总人群的死亡率有预测价值[43]。Sen等[38]和Koc等[44]分别在88个和45个CAE患者的小样本研究中报道了单纯CAE患者GGT水平较对照组升高，但与其扩张严重程度并不相关。而另一个大样本研究中，Dogan等[45]发现CAE患者的血清GGT和hs-CRP水平均高于对照组，且在多支扩张的亚组要高于单支扩张组，GGT也与扩张程度独立相关，故推测GGT对CAE及CAD均有预测价值。该研究显示GGT与hsCRP具有相关性，同时也提示CAE患者中存在炎症反应。对于GGT与CAE关系的研究还有待更多大样本的临床试验。