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资讯

2018-01-16

医药前沿 2018年4期
关键词:大脑小鼠研究

全球首个活人脑细胞数据库公布

据美国《科学》杂志报道,艾伦脑科学研究所前不久公布了全球首个活人大脑细胞数据库,该数据库信息可公开获取。在人类理解大脑的道路上,这一成就为科学家提供了深入探究人脑的重要资源,同时以前所未有的独特性,帮助医学界确定健康与患病大脑之间的不同。

2002年,微软公司共同创始人之一保罗·艾伦出资一亿美元成立了艾伦脑科学研究所,该机构自建成起一直进行大脑基因图谱的研究工作,并成功绘制出两个迄今最完整的人脑基因图谱,为神经科学研究提供了重要的数据支撑。

而此次,该研究所公布了首个存活的人脑细胞数据库。数据库包含了36名患者的300个皮层神经元电属性数据和其中100个细胞的3D重建信息,以及来自另外3名患者的1.6万神经元的基因表达数据。

与之前脑研究大多采用源自去世者的脑细胞不同,艾伦脑科学研究所的研究人员此次协同华盛顿、西雅图地区工作的神经外科医生,从患有癫痫或脑肿瘤疾病、正在接受大脑手术的患者那里获取到皮层细胞。这一部位正是调节躯体运动或控制躯体运动的最高级中枢,还负责协调人类感知、记忆、思想和意识。

研究人员获取到的这些细胞健康而完好,最终使得活脑组织细胞数据库得以公布。这一成果将极大助力科学家们更好地理解人脑,并真正鉴别出究竟是什么让人类的大脑区别于其它物种。

输血或能传播老年痴呆

你是否会患上阿尔茨海默氏症?关于该疾病或许能通过输血和手术设备扩散的恐惧一直在增长,但很难找到这种情况正在发生的证据。如今,一项发表于《分子精神病学》杂志的研究发现,一种阿尔茨海默氏症蛋白能在共享血液供给的小鼠间扩散并且导致大脑退化。

人们从像库贾氏病(CJD)一样的朊病毒疾病中了解到,错误折叠的蛋白会传播大脑疾病。例如,CJD能通过感染了朊病毒蛋白的肉制品或者输血传播。

和CJD一样,阿尔茨海默氏症也涉及一种被称为β-淀粉样蛋白的错误折叠蛋白。这种蛋白斑块在患有该疾病的人类大脑中堆积,尽管目前尚不知道斑块是疾病的诱因,或者仅是一种症状。

有证据表明,β-淀粉样蛋白可能像朊病毒一样传播。如今,一项研究发现,当健康小鼠被同拥有阿尔茨海默氏症斑块的小鼠结合在一起时,前者最终开始在大脑中形成β-淀粉样蛋白斑块。当斑块以这种方式在健康小鼠体内形成,它们的大脑组织随后开始坏死。

这表明,阿尔茨海默氏症确实能通过血液中的β-淀粉样蛋白传播。“这种蛋白能进入同患病小鼠相连的健康小鼠的大脑并且导致大脑退化。”领导此项研究的加拿大英属哥伦比亚大学科学家Weihong Song表示。

该团队利用的是拥有可产生人类版β-淀粉样蛋白的基因的小鼠,因为小鼠不会自然地患上阿尔茨海默氏症。该基因使小鼠形成了和在人类大脑中见到的斑块相似的大脑斑块,并且展示出相同模式的神经退化。随后,研究人员通过手术将患有类似于阿尔茨海默氏症的小鼠同未拥有β-淀粉样蛋白基因的健康小鼠连在一起,并且使其共享同一血液系统。

β-淀粉样蛋白开始在健康小鼠的大脑内堆积。在4个月的时间里,小鼠大脑中负责学习和记忆的关键区域的活动模式也发生了改变。Song表示,这是科学家首次发现β-淀粉样蛋白会进入另一只小鼠的血液和大脑并且引发阿尔茨海默氏症的症状。

精准医疗有望带来更高效肺动脉高压疗法

英国帝国理工学院发布一项研究显示,研究人员基于精准医疗技术,将一种癌症治疗药物试验性地用于治疗肺动脉高压,早期临床试验效果不错。如进一步试验顺利,未来有望为这种病症的病人开发出量身定制的有效疗法。

肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态,如不加以治疗,患者通常会在数年后因心力衰竭死亡。

由帝国理工学院和加拿大艾伯塔大学研究人员领衔的团队针对肺动脉高压展开了深入研究。他们分析了20名患者的状况以及来自病人的肺组织样本。

通常,肺动脉高压病患体内的线粒体功能是紊乱的。根据这份刊登在美国《科学转化医学》杂志上的报告,团队发现这类病人肺部一种名为PDK的酶含量要高于普通人,并且在线粒体中较为活跃。进一步临床试验显示,此前主要用于脑部肿瘤试验性治疗的药物二氯乙酸盐能准确以这种酶为目标并阻止它发挥作用,由此使线粒体的功能提升,让病人肺部血压降低。

但团队也指出,并不是所有病患都对这种治疗药物产生反应,这与有些病患的相关基因出现变异有关。

报告作者之一、帝国理工学院教授马丁·威尔金斯说,这是精准医疗的一个很好典范,病患本身的基因能被用来预测一种药物是否有效,通过聚焦在那些能够对药物产生反应的病患,未来能更高效、更低成本地开展临床试验。

团队下一阶段将针对那些基因上能够对二氯乙酸盐产生反应的病患开展临床试验,以便为这类病患开发出更具针对性的新疗法。

美拟撤销大豆蛋白保护心脏的健康声明

美国食品和药物管理局宣布,已提议撤销有关大豆蛋白能够降低心脏病风险的健康声明。这是该监管机构第一次提议撤销一项健康声明。

美国法律规定,当某种食品或成分有充分证据表明能减少某种疾病风险时,食品厂家可以经美药管局批准添加相关健康声明。迄今,美药管局已批准12项健康声明,如补充钙和维生素D可以降低骨质疏松症风险,特定果蔬降低癌症风险等。

美药管局发表声明说,自1999年大豆蛋白降低心脏病风险的健康声明被批准使用后,多项研究提出了与此不一致的发现。比如,一些研究质疑大豆蛋白降低低密度脂蛋白水平的能力。低密度脂蛋白被称为“坏胆固醇”,其水平偏高可能引发动脉硬化。

声明说:“我们评估这些证据后得出的结论是,大豆蛋白和心脏病之间的关联并不符合美药管局批准健康声明的严格标准。”

但美药管局也指出,在这项提议形成定案时,如果有足够证据支持食用大豆蛋白与降低心脏病风险之间的关联,那么美药管局将允许食品厂家使用“限制性健康声明”。“限制性健康声明”所需证据的科学标准低于“健康声明”。

美国大豆协会发表声明回应说,仍然有证据表明食用大豆蛋白能降低心脏病风险。“尽管我们对美药管局将这些产品的健康声明从‘非限制性’降为‘限制性’的提议感到失望,但重要的是,消费者需要记住大豆蛋白是心脏健康饮食的重要组成部分。”

(林小春)

新研究发现疟原虫“致命弱点”

瑞士一项新研究说,通过抑制疟原虫的两种蛋白酶,有可能阻断其在人体肝脏和血液中的传播,从而帮助防治疟疾。这一方法还有望用于治疗与疟疾传播机制类似的弓形虫病。

疟疾由疟原虫引起,通过受感染的蚊子叮咬传播。疟原虫从蚊子的唾液传入人类血液,并随血液移动至肝脏,它对血液红细胞和肝脏细胞的破坏会导致发热、头痛、呕吐等症状,严重时可引起死亡。

瑞士伯尔尼大学和日内瓦大学的研究人员在美国学术刊物《科学》新一期上报告说,疟原虫能否生存和传播,一个关键是其进入和离开宿主细胞的能力。疟原虫在侵袭宿主红细胞的过程中,会利用两种特别的蛋白酶,例如其中一种蛋白酶能像“分子剪刀”一样“切开”红细胞的细胞膜,让疟原虫能够出入红细胞。

研究人员发现,一种抑制剂能同时阻止这两种蛋白酶发挥作用,从而让疟原虫出现“致命弱点”。过去一些疟疾药物常面临抗药性的问题,但疟原虫同时产生与这两种蛋白酶相关的抗药性的可能性极低,这有助研发更有效地抑制疟原虫传播的药物。

研究人员同时指出,由于弓形虫病的传播机制和疟疾类似,这一研究也有望用于治疗弓形虫病。

据世界卫生组织的数据,全球每年约50万人死于疟疾,且目前尚无经批准上市的有效疫苗。

用电刺激大脑可增强记忆

美国科学家发现,使用一定方式精确刺激大脑的特定区域可以增强人类的记忆。新研究发表在美国《电子生命》期刊上。

美国加利福尼亚大学洛杉矶分校医学院的研究团队主持了这一研究。研究人员跟踪了1名癫痫患者,使用低电流对其中9人大脑内嗅区右侧区域进行刺激,对另外4人的大脑内嗅区左侧区域进行刺激。大脑内嗅区对于人类的学习和记忆至关重要。

研究人员在这些患者的大脑中植入超细电线,以查明癫痫发作的来源。同时,他们对这些电线进行监测,以记录神经元的活动情况,然后将一种特定的快速脉冲信号发送回大脑内嗅区。

研究结果显示,大脑内嗅区右侧区域接受刺激的9人中,有8人识别特定人群面孔的能力得到显著提高;而大脑内嗅区左侧区域接受刺激的4人,记忆没有明显改善。

这表明,即使低电流也会影响到控制学习和记忆的大脑回路,也说明将电流刺激精确定位到大脑内嗅区右侧区域的重要性。上述研究成果给治疗阿尔茨海默病等记忆障碍带来了希望。

超级微型胶囊药效或可放大100倍

日本东京大学和东京医科齿科大学的科研小组使用氨基酸研发了一种直径仅有3万分之1毫米左右的超级微型胶囊。

据报道,人脑除了成为营养源的葡萄糖等之外,血液中的物质几乎都无法进入其中,在治疗阿尔茨海默病等疾病方面,如何将药物输送到人脑内部一直是一个重大难题。

而使用葡萄糖将这一胶囊的表面覆盖后,脑血管中的特定蛋白质与胶囊的葡萄糖相结合,从而可将胶囊输送到人脑内部。

报道称,科研小组还注意到在空腹状态下特定蛋白质能积极地输送葡萄糖这一特点,并将胶囊用于空腹状态下的实验鼠时,成功地将胶囊输送到了鼠脑内部,其效果达到迄今为止药物的100倍左右。

科研小组认为,如果将药物成分放入这一胶囊的话,可以期待其达到迄今为止所无法达到的疗效。

东京医科齿科大学教授横田隆德指出:“这一胶囊不仅可以在医治老年痴呆症,而且还可以在治疗神经关联的疑难病症以及精神疾病方面成为强有力的武器。”

此外,东京大学特任教授片冈一则表示:“希望将来能研发出可将药物输送到人体任何所需部位的纳米技术。”

游戏成瘾或许不是病

可能并没有网络游戏成瘾这样的事情。一项在6个月内对上千名网络游戏玩家进行的研究显示,人们过度玩游戏不是因为他们沉迷于游戏本身,而是因为对生活的其他方面感到不满意。

在精神疾病诊断和统计手册中,网络游戏障碍被视为“需要进一步研究的疾病”。这意味着美国精神病学会认为,作为一种潜在的精神疾病,它需要进一步研究。

上述手册显示,怀疑患有游戏成瘾疾病的人必须在一个含有9条标准的清单中满足5条或者更多条标准,其中包括:对自己花在游戏上的时间撒谎;因为玩游戏而危及工作、职业或者教育;利用游戏缓解焦虑。同时,他们必须在一个时间段里对自己玩游戏的习惯感到忧虑,尽管该时间段尚未被定义。

为研究基于这些标准的游戏成瘾疾病的潜在流行度,来自英国卡迪夫大学的Netta Weinstein和同事利用美国人口普查数据提供的具有全国代表性的样本,确认了2316名18岁以上且经常玩网络游戏的被调查者。

参与者填写了一份覆盖其健康、身体活动和生活方式等各个方面的问卷。在研究刚开始时,只有9名参与者符合5项或者更多标准,并且因为自己玩游戏而感到忧虑。然而,6个月后,已没有人满足这些标准并因此未被诊断为患有游戏成瘾疾病。

在研究开始和结束时,有3人满足4项或者更多标准。不过,没有人对自己玩游戏的习惯感到持续的忧虑。

“我们并未发现很多人拥有临床问题。”Weinstein表示,此项研究表明,和诸如毒品等其他成瘾疾病相比,有多少资源应当投入到游戏成瘾的研究中目前尚不明确。

该团队进一步的分析显示,展示出一些游戏成瘾症状的人拥有较低的“需求满意度”。这意味着他们对生活的其他方面,比如人际关系或者职业并不满意。

Weinstein认为,这表明,玩游戏可能只是处于不开心状况的人们进行的一种替换活动,而非成瘾疾病。

吃药能治昏睡病

研究人员利用药丸代替静脉药物注射和药丸组合疗法,首次成功治愈了致死性的非洲锥虫病(昏睡病)。在于比利时安特卫普召开的欧洲热带医学和国际卫生大会上,研究人员公布了最终的临床试验结果,并表示有望在十年内消除昏睡病。

研究者表示,这种名为非昔硝唑的口服药物能够成功治愈91%的严重昏睡病患者,而组合疗法能成功治愈98%的患者,同时这种口服药物还能治愈99%早期患者,他们将接受典型脊椎穿刺确定是否需要进行输液治疗。研究者表示,利用药物非昔硝唑治疗相对容易一些,这就意味着,如果这种疗法被批准,或许能比当前疗法挽救更多患者的生命。目前研究人员正在进行III期临床试验,即药物进入监管机构审批前的最后环节。

昏睡病在非洲非常流行,其通常会感染居住在偏远地区极度贫困的人群,在寻求治疗前昏睡病常常会困扰患者多年,使得患者和家人失去工作,同时还要把大量积蓄都用于治疗上,而徒步到医院并进行静脉注射的花费也成本昂贵。

未参与该研究的安特卫普热带医学研究所昏睡病专家Philippe Buscher表示,“在治疗过程中,不仅仅是昏睡病患者,其整个家庭也会遭受沉重打击。”

Buscher认为,应该在昏睡病非常严重的国家开展高质量的临床试验,比如刚果和中非共和国。但研究人员不得不携带设备到偏远地区去对患者进行诊疗,而且研究站反复遭抢劫,还会面临武装冲突。“我要对他们的完美工作表示祝贺。”Büscher说。

放疗结合光热治疗宫颈癌取得进展

宫颈癌是一种常见的致死性疾病,每年约50万人被确诊为宫颈癌,每年死于宫颈癌的患者高达近30万人。放疗是治疗宫颈癌的重要手段之一,尤其针对宫颈癌早期的患者以及不适合手术的人群。然而,传统的放疗治疗效果有限,并且存在严重的毒副作用。当射线照射肿瘤部位时,只有一小部分射线被肿瘤组织吸收,而大部分射线通过了正常组织而引起系统毒性。因此,提高肿瘤组织对放疗的敏感性,开发肿瘤组织靶向的放射治疗,并协同其他安全有效的治疗模式,是提高宫颈癌治疗效果并降低毒副作用的关键。

光热治疗是由近红外光介导的物理治疗,可以产生局部高温杀死肿瘤细胞,并且不引起正常组织的损失。有研究表明,高温可以增加肿瘤组织对放疗的敏感性。因此,放疗结合光热治疗是一种极具吸引力的治疗手段。如何寻找合适的药剂,既能驾驭两种治疗模式,又能提高放疗的靶向性、增加放疗的敏感性,依旧是医学难题。

中国科学院苏州生物医学工程技术研究所检验室研究员董文飞课题组与苏州市立医院物理师胡睿,根据临床实际情况,构建了一种核壳型的磁金纳米平台。他们利用金纳米材料的表面等离子共振效应以及光电效应,实现了对宫颈癌的光热治疗与放疗增敏。研究人员利用四氧化三铁核心的高磁响应性能,通过外加磁场,提高了该纳米粒子对肿瘤细胞的靶向性,开发了高效安全的宫颈癌治疗模式。

实验表明,该磁金纳米颗粒具有均一的球形形貌、极强的磁性、极好的生物相容性以及高效的光热转化能力。在细胞实验中,低浓度的纳米颗粒在短时间的近红外光照射下,导致大量的宫颈癌细胞死亡。当结合放疗后,该纳米粒子展现了协同的抗肿瘤效果。同时,外加磁场进一步增强了这种协同治疗对宫颈癌细胞的抑制。

研究表明,磁金纳米颗粒在宫颈癌的靶向协同治疗上,具有极好的临床转化前景。相关工作发表在Nanomaterials上。

科学家揭示病原菌攻击宿主细胞新机制

创伤弧菌是一类让人类谈“菌”色变的病原细菌,俗称“吃人肉细菌”。如处理海鲜时如不小心扎了手,创伤弧菌就有可能趁虚而入,迅速引发败血症、组织坏死等,致死率极高。浙江大学生命科学研究院教授朱永群团队发现这类病原菌的一项“攻术”,它分泌的毒素会定向“冻”住宿主细胞的信号通路,让细胞动弹不得甚至“散架”。

据悉,创伤弧菌、霍乱弧菌等病原菌会分泌一类MARTX毒素,这类毒素由4000多个氨基酸残基组成,它穿过细胞质膜时,会把自己“切割”成一小段一小段,效应因子进入到细胞质中,RID就是其中的一个,它在MARTX毒素家族中广泛存在。

朱永群团队的研究指出,RID在细胞里实施的事就是锁定并“冻住”Rac1。Rac1平时循环于细胞膜和细胞质之间,作为一种关键信号分子,参与肌动蛋白细胞骨架的信号调节。就像人类有了骨骼才能运动,肌动蛋白细胞骨架不但支撑出细胞的形状,并为其实现迁移、变形等功能提供了基础。此外,Rac1还参与细胞产生抗菌氧自由基的产生。

RID特异地识别Rac1后,会对其进行修饰。修饰后的Rac1 “变样”了,多了一些长长的“脂肪链”。这些“链条”不但让Rac1滞留在细胞膜不能动弹,还屏蔽了Rac1重要的功能区域,阻断了它与上下游的信号传递。这样一来,关键信号分子Rac1就像被RID点了穴,束缚了“手脚”,无法调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路,从而破坏了宿主细胞的结构和功能。

巨噬细胞作为最重要的天然免疫细胞之一,广泛存在于我们的身体中,它们原本舒展着身体,灵活地追逐吞吃入侵的细菌,并释放抗菌氧自由基。但一旦被MARTX毒素的效应因子RID得逞,它们就变形成为圆乎乎的毫无用处的“球”。并为细菌进一步入侵机体开辟了通途。

在感染实验中,朱永群团队清晰地证实了,RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这是创伤弧菌和霍乱弧菌等抵抗宿主免疫防御的一个重要“杀手锏”。

“75%感染创伤弧菌的患者会在48小时内死亡,目前用于治疗创伤弧菌的抗生素效果还不是很理想。同时,霍乱弧菌等病原菌的耐药性也越来越强。在研究中,我们发现缺失了RID基因的创伤弧菌完全不能使感染的小鼠死亡,说明RID对创伤弧菌的致病性至关重要,这一发现将有利于我们研发有效的针对创伤弧菌及霍乱弧菌等病原菌的新型抗菌药物。”朱永群说。

科学家发现高致病性H7N9病毒

《细胞研究》(Cell Research)发表了中国农业科学院哈尔滨兽医研究所研究员陈化兰领衔的国家禽流感参考实验室最新的H7N9病毒研究成果。施建忠副研究员等6人为共同第一作者,陈化兰研究员为通讯作者。

经过近4年的系统监测和研究,该实验室揭示了H7N9病毒的进化和变异情况,率先发现了高致病性H7N9病毒,并及时为家禽和人H7N9流感防控政策制定提供了重要科学依据。

2013年7月至2017年1月期间,该实验室从20多个省的活禽市场、家禽养殖场和屠宰场共采集超过11万份样品,分离到293株H7N9流感病毒。基因组解析发现这些病毒频繁重组,共形成23种不同基因型,90%以上的毒株具有对人易感的分子特点。

重要的是,2017年1月在广东分离的7株病毒在血凝素基因裂解位点发生变异。动物实验发现,这类变异株对鸡具有高致死性,对小鼠和雪貂无致病力,但在雪貂体内复制一代后即可获得适应哺乳动物关键突变,突变后的毒株对小鼠的致病力增加万倍以上,可引起雪貂严重发病、死亡,并在雪貂之间经呼吸道飞沫传播。值得担忧的是,H7N9病毒在人体内复制时极易获得这种突变。

这项历时近4年的系统监测和研究,全面揭示了H7N9病毒的进化和变异情况,率先发现了高致病性H7N9病毒,并且证明了它们对人蕴藏更大危害。

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