付文仲 张鸿 张远平 赵学英 马林昆

进行性外层视网膜坏死(progressive outer retinal necrosis，PORN)是一种极具破坏性、迅速进展的疱疹病毒性视网膜病变，可摧毁患者的视功能，对患者视力造成不可逆性下降，大多数患者最终视力下降至无光感[1]。PORN常发生于免疫功能低下患者，最常发生于获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者，也可继发于病毒性脑炎、淋巴瘤、肾病综合征、视神经病变及骨髓移植手术等需要使用免疫抑制治疗的疾病中[2]。PORN与急性视网膜坏死综合征(acute retinal necrosis syndrome，ARNS)病因相似，但二者临床表现、治疗及预后却有明显区别，PORN发病早期即可出现特征性的深层视网膜病变，并可迅速累及黄斑及周边视网膜，但只表现为轻微炎症的视网膜炎，无显著的眼内炎症及血管病变，病变进展快，且预后极差[3]。自1990年Foster等[4]首次报道PORN以来，逐渐引起眼科医师的广泛关注和研究。目前报道与PORN发病有关的病毒还包括水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒等[5]。对于PORN的发病机制尚不明确，仍然处于研究阶段，其治疗方案与ARNS相似，但预后不良[6]。

1 临床特点

PORN多发生于免疫力低下的患者，患者往往主诉视力模糊、视野缩小，通常快速发展为双眼失明。由于眼前节未累及，很少出现疼痛和畏光症状，较少发生巩膜炎和玻璃体炎，早期视网膜血管很少受累，多发性深层视网膜混浊可融合成大片混浊区，病变多位于周边视网膜，伴或不伴有黄斑区损害，病变进展极快，最终可导致视神经萎缩及视网膜脱离[7]。

2 辅助检查

PORN病程发展极快，且预后极差，故早期诊断就显得尤为重要。辅助检查包括实验室检查、临床眼科专科检查及医学影像学等，对于PORN的早期诊断及提高诊断率具有重要的意义。

2.1 实验室检查

2.1.1 免疫学检查 PORN常发生于免疫功能低下患者，最常发生于AIDS患者，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)特异性侵犯CD4+T细胞，导致其显著减少，多在50细胞/μL以下[8]，实验室明确诊断标准：HIV血清抗体阳性；CD4+T细胞数量<200/mm3或CD4+T细胞

2.1.2 脑脊液检查 PORN常继发于病毒性脑膜炎，患者脑脊液中的白细胞数、中性粒细胞数升高，IL-6及SIL-6R、IL-1、IL-8、VEGF/TNF-α含量均显著升高，治愈后含量减低，通过炎性因子的测定，便于疾病及时诊断与监测[10]。

2.1.3 眼液聚合酶链反应分析 PORN是病毒性脑膜炎的严重并发症之一，行玻璃体或是房水聚合酶链反应(polymerase chain reaction， PCR)分析监测病毒DNA载量有助于疾病的诊断，是一种安全易行的一线病毒型视网膜炎辅助诊断程序。PCR是一种用于放大扩增特定DNA片段的分子生物学技术，它可看做是生物体外的特殊DNA复制。PCR的最大特点是能将微量的DNA大幅增加。该方法比培养更快速，在实验室中具有高度的准确性和可重复性。在实际临床应用中，假阳性结果可能是由于标本被污染，假阴性结果则可能是由于标本降解，或在疾病急性期取材失败[11-12]。

2.2 眼科专科检查

2.2.1 荧光素眼底血管造影 在病程早期，当视网膜开始出现混浊时，荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)显示视网膜后极部出现仅限于外层的轻度异常。FFA随着视网膜混浊、视网膜坏死和组织分解变化(OCT显示)而变化，提示FFA改变很可能继发于感光细胞死亡和由病毒导致的视网膜损伤和炎症。随着脂褐素或RPE细胞组织破坏光降解成分的积累可能导致多处强、弱荧光的出现，在疾病后期，黄斑区周围可出现散在强荧光，但没有血管炎的迹象[13-14]。

2.2.2 光学相干层析成像 PORN病程早期，眼底光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)示视网膜混浊面积增加使其整体增厚，内层视网膜出现高反射，而外层视网膜反射轻度下降伴结构紊乱，表明早期炎症和组织损伤。如能得到有效的治疗，增厚的视网膜可得到完全平复。如黄斑囊样水肿得到治疗后，黄斑区结构可以恢复正常。然而，在黄斑周边区域，可出现较大面积的视网膜萎缩，这些区域的外层视网膜比内层视网膜会出现更严重的组织紊乱及缺失[14]。

2.3 影像检查 眼部超声和眼眶CT可以显示视神经增粗。免疫低下患者的CT扫描可显示出视神经的增粗。尽管有这方面的报道，但该诊断缺乏特异性和敏感性[15]。

3 鉴别诊断

3.1 ARNS ARNS常发生于免疫功能正常者，早期可出现眼痛症状，以虹膜睫状体炎、玻璃体炎、视网膜闭塞性血管炎及视网膜坏死为主要特征，可出现周边部一个或多个全层视网膜坏死病灶。ARNS如果未得到及时治疗，病变后期也会出现视网膜裂孔及视网膜脱离。ARNS与PORN相比预后较好[16-17]。

3.2 巨细胞病毒性视网膜炎 与PORN均易发于免疫力低下患者，但巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)性视网膜炎病程长，病情进展慢，CMV性视网膜炎的主要诊断依据是典型的眼底表现及临床病史, 免疫力低下患者一旦出现视力下降或眼前浮游物, 应立即散瞳检查眼底。典型的CMV性视网膜炎可表现为大片状黄白色病灶及颗粒状病变伴广泛出血(pizza样改变)，沿血管分布的楔状、弓形视网膜病变伴视网膜出血[18-19]。

3.3 中间葡萄膜炎 病变部位在视网膜周边部和睫状体平坦部, 渗出物主要在晶状体后间隙和前玻璃体, 具有闭塞性血管炎、血管白鞘及玻璃体混浊等眼部表现。但其眼底周边部视网膜渗出物呈雪堤样或斑块状[20]。

3.4 免疫重建炎症综合征 多继发于AIDS患者。眼部症状主要表现为眼睛后部炎症，被认为是由于残余的CMV抗原或者蛋白成为免疫重建炎症综合征(IRIS)的刺激抗原。临床表现为前部或全葡萄膜炎、瞳孔粘连、并发性白内障、玻璃体炎症、视网膜炎或视乳头水肿、视神经萎缩等，导致视觉敏锐度丧失和眼睛受损的悬浮物的症状[21-23]。

4 治疗

对于PORN的治疗，临床上难以制订最佳的诊疗计划。治疗方案主要包括药物治疗、眼部激光治疗及手术治疗3种方案。

4.1 药物治疗 患者的治疗效果取决于个体对抗病毒药物及及高效联合抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)疗法的敏感性。通过静脉注射或玻璃体腔内注射抗病毒药物联合治疗，不同药物和用法的组合均在临床上有取得较好临床效果的报道，其中抗病毒药物包括泛昔洛韦、西多福韦、膦甲酸钠、更昔洛韦或阿昔洛韦等。然而，最有效的治疗还是HAART(鸡尾酒疗法)[24]。

4.1.1 抗病毒治疗 对于PORN的治疗，抗病毒治疗是非常重要的环节。目前临床治疗推荐方案：玻璃体腔注射更昔洛韦(2 mg/0.05 mL)或是膦甲酸钠(1.2 mg/mL)3次/周，持续2周，以后每周1次或2次继续注射，直到视网膜炎症得到控制。为了预防另一眼和中枢神经系统受到累及，高剂量抗病毒双重静脉注射治疗(更昔洛韦诱导剂量维持3周或是膦甲酸钠诱导剂量维持2周)，随后维持抗病毒治疗(诱导剂量口服缬更昔洛韦和静脉滴注膦甲酸钠)直至完全愈合，然后口服缬更昔洛韦或伐昔洛韦继续维持一段时间[25-26]。然而，抗病毒药物具有较大的不良反应。更昔洛韦的常见不良反应有粒细胞减少、贫血、血小板减少,与剂量相关。缬更昔洛韦是更昔洛韦的前药，可经肠吸收,口服生物利用度约60%,优于更昔洛韦。随餐服用能增加吸收,毒性类似于更昔洛韦。膦甲酸钠的主要不良反应是其肾毒性[27]。

4.1.2 HAART(鸡尾酒疗法) PORN多继发于AIDS患者，HAART治疗如能及早成功抑制HIV的复制，减少病毒对身体各器官的损伤，保护免疫功能，减少相关疾病，从而延迟疾病的进展；启动治疗的基线CD4+T细胞计数水平越高，越有可能将CD4+T细胞计数维持在正常水平，国内HAART方案有NRTIs，NNRTIs，PIs和INSTIs 4类[28]。

4.2 激光光凝治疗 在治疗的过程中，如果发现视网膜坏死区已经发生裂孔，应该在病变交界处做预防性光凝治疗。在炎症期，当玻璃体混浊不影响眼底观察时，应对患者及早采用激光光凝疗法，预防视网膜脱离的发生。预防性光凝治疗还可以封闭视网膜的无灌注区，防止新生血管形成，从而减少玻璃体积血的发生。对玻璃体增殖严重者，却不能解除玻璃体对视网膜的牵拉，阻断病情进展[29-31]。

4.3 预防性手术治疗 孔源性视网膜脱离是PORN最严重的并发症。为了防止继发感染和视网膜脱离，可以早期行预防性手术治疗。在视网膜脱离发生以前，早期行玻璃体切除术联合眼内光凝，术中填充惰性气体或硅油可预防视网膜脱离的发生。不仅可以去除玻璃体内坏死的组织碎屑和炎症因子，改善视网膜局部的灌注和供氧，对预后具有积极作用[32-33]。

4.4 玻璃体视网膜联合手术治疗 已经发生孔源性视网膜脱离的患者，应行采取巩膜扣带或是玻璃体切除手术，行视网膜下液引流和硅油或惰性气体填充，必要时联合眼内光凝，促使视网膜复位。视网膜脱离时可行经睫状体平坦部的玻璃体切除术注入硅油填充物，硅油对阻止孔源性视网膜脱离的扩散和阻止视网膜炎症痊愈区域继续出现破孔有长期堵塞作用[34-35]。

5 结语

综上所述，PORN的发病机制尚不明确。PORN的预后多无光感，因此早期诊断和及时治疗至关重要，只有在PORN的早期就进行积极治疗，才可能会缓解疾病和改善视力[36]。PORN的早期、快速诊断依赖于临床病史、眼部体征及眼液PCR分析等相关检查结果，今后对该病的临床研究热点应该放在如何提高早期诊断率和手术时机的选择上, 尽可能挽救患者的视功能。

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