张君实，平政，李俊侠，曹雪滨

Holloszy[1]发现运动可以调节肌肉中线粒体功能和数量，以满足细胞的能量需求。耐力运动可通过增加氧化磷酸化，氧化酶活性和线粒体含量等方式来改善骨骼肌细胞功能[2]。线粒体生物合成，即线粒体的增殖、线粒体个体或系统合成的过程。其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）作为线粒体生物合成路径中的关键环节[3]，与其下游多种酶类之间存在着剂量-效应关系[4]，并影响能量代谢和线粒体生物发生等诸多方面。因此，本文针对运动所诱导的线粒体生物合成中PGC-1α的调控作用进行综述。

1 线粒体生物合成

线粒体的生物合成是人体对外界如温度、能量代谢等刺激的应激反应[5]，表现为线粒体的数量、质量的变化进而可启动细胞凋亡、自噬等多种线粒体质量控制进程，长期的异常应激反应可导致心血管、内分泌等多系统疾病[6]。PGC-1α能够激活多种线粒体生物合成路径中的转录因子并促进其表达[7]，发挥关键的调控作用。

2 PGC-1α概述

PGC-1是在小鼠的棕色脂肪组织中被发现的[3]，PGC-1不仅参与线粒体生物合成，还可以调控线粒体功能，从而调节糖代谢、血管生成以及适应性产热等多种细胞进程[8]。PGC-1的表达不仅受寒冷、限制热量摄入、运动等外界因素的干预，还受能量代谢及氧化应激等内在信号的影响[5]。上述各种刺激因素均可影响机体内、外环境的稳定，而PGC-1的作用是将捕捉到的刺激信号向下传导至对应的转录因子并诱导其做出应答，从而维持机体内外环境的稳定。目前PGC-1主要有3个家族成员[9]：PGC-1α、PGC-1β和PGC-1相关的共激活因子（PRC）。其中PGC-1α对线粒体生物合成的调控作用最为显著，主要在富含线粒体的心脏、骨骼肌等组织器官中优先表达[10]。

2.1 PGC-1α对线粒体生物合成的调控作用PGC-1α处于线粒体生物合成网状调节系统的上游，是衔接外界刺激信号与线粒体内部功能调节的枢纽。PGC-1α是由细胞信号级联系统控制其激活、表达以及信号传递的，其上游的主要调控因子包括AMP-活化蛋白激酶（AMPK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CAMK）。运动可通过AMPK诱导PGC-1α激活、转录并促进其表达进而干预能量代谢[11]。运动后p38MAPK活性增加，导致肌细胞增强因子2（MEF2）和转录激活因子2（ATF2）激活并促进PGC-1α表达[12]。CAMK通过其对应的磷酸化转录因子活化PGC-1α并促进其表达[13]。

PGC-1α的下游通道主要通过激活核呼吸因子1和2（NRF-1和NRF-2），进而促进线粒体转录因子A（TFAM）转录与表达[14]。基因敲除TFAM可引起线粒体呼吸功能障碍，导致心肌肥大等心脏结构异常[15]。此外，PGC-1α还可上调雌激素受体α（ERRα）[16]、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）[17]等因子的表达，这对于调控线粒体生物合成十分重要[18]。

2.2 运动与PGC-1α的相互关系机体在运动过程中需要大量的能量，由线粒体合成的三磷酸腺苷（ATP）提供[19]，运动可增加骨骼肌中线粒体含量，并增强其功能，以上调其底物利用率和ATP的合成能力[20]。运动还影响线粒体生物合成过程中多种转录因子的表达与激活，大量研究表明运动对于线粒体生物合成的调节均离不开PGC-1α的参与。仅一次急性运动就可增加大约2倍的PGC-1α表达量，同时NRFs的表达也明显增加[21]。此外，基因敲除鼠的PGC-1α后，其运动能力明显降低，且骨骼肌中氧化还原相关因子的表达水平显著下降[22]。与之相反的是，提高小鼠肌肉组织中PGC-1α的水平后，对于提升其力竭运动和亚极量负荷强度运动的运动成绩有很大帮助[23]。

2.2.1 不同运动方式对PGC-1α的影响强度、时间、频率等因素是描述和限定运动方式的组成部分。不同的运动时长、运动频率及运动强度等因素均可对PGC-1α的特异性表达产生影响并具有差异性。现有文献中常见的运动种类包括：跑台运动、游泳运动，常见方式有间歇训练[24]、持续性训练[25]及日常体力活动等。同样设定3周的运动干预时间，采用不同的运动方式及强度后发现，各组间PGC-1α表达无显著性差异[26]。Malek等[27]设计的运动8周的实验结论与之相符。尽管不同的运动方式如持续性训练和间歇训练均可促使PGC-1α显著增加其表达，但二者间无显著性差异，且PGC-1α增幅效果不存在显著趋势或规律[24,28]。可选用间歇训练或持续性训练其中之一作为统一的运动方式，调整运动强度时，PGC-1α表达均具有显著差异性[29,30]。

2.2.2 不同运动强度对PGC-1α的影响机体进行有氧运动时，线粒体的生物合成速度受到运动强度的很大影响[31]。换而言之，不同运动强度对于线粒体生物合成网络通路中的枢纽环节产生的效应，存在必然差异。PGC-1α现有a、b、c三种亚型中的a亚型仅接受高强度运动诱导表达，而b、c两种亚型无论低、中、高哪种强度均可诱导其显著表达[32]。由于PGC-1α不仅可以干预线粒体能量代谢，同时也受到线粒体或细胞内部能量代谢水平的制约，因此运动诱导PGC-1α表达存在的差异性的原因，可能是由于运动强度的差异导致机体自身能量消耗不同所致。因此，当限定好受试对象的能量消耗时，高强度运动组与低强度运动组的PGC-1α表达呈现显著差异，运动强度与PGC-1α之间可能存在剂量-效用关系[29]。同样在限定了能量的总消耗量前提下，三种运动强度（超极量、极量和亚极量）的间歇训练均可显著促进PGC-1α表达，且极量组显著优于亚极量组和超极量组。由此可见运动强度和PGC-1α间非线性关系的可能较大[30]。

2.2.3 不同运动强度对PGC-1α传导通路的影响①AMPK/PGC-1α通路：运动可激活骨骼肌中的AMPK，且AMPK酶的活性和AMPK的磷酸化程度均与运动强度呈正相关[33]。AMPK的激动剂AICAR可诱导PGC-1α表达促进线粒体生物合成，并增加线粒体数量，从而增强未训练小鼠的运动能力[34]。将不同运动强度组与AICAR对照组进行对比，各组PGC-1α均显著表达，但能够同时显著增加AMPK和PGC-1α表达的只有AICAR对照组和高强度运动组[31]。故运动可通过强度调控AMPK/PGC-1α通路，且高强度运动干预效果最佳。②p38MAPK/PGC-1α通路：p38MAPK可通过ATF-2激活PGC-1α表达[12]。p38MAPK还可将PGC-1α直接磷酸化后诱导线粒体生物合成[35]。细胞内Ca2+浓度升高会导致p38MAPK磷酸化进程增加，这也说明p38MAPK在线粒体生物合成网络中位于CAMK的下游[36]。③Ca2+/CAMK/PGC-1α通路：CAMK不论是在体外培养还是体内实验，均可在Ca2+的辅助下促进PGC-1α的表达，并发挥关键调节作用[37]。由于运动导致肌纤维内Ca2+升高，CAMK被激活并以依赖于运动强度的方式被磷酸化后，与p38MAPK协同发挥针对线粒体生物合成和PGC-1α的调节作用[38]。上述三条通路在信号传导路径上互有重叠，相互干预，共同构建了一个立体的、复杂的信号网络。PGC-1α是线粒体生物合成这个网络中的重要枢纽，不仅直接或间接的接受各个上游因子的信号调控，还逐一将接收到的信号传导至特定的效应因子处，并发挥其效应。

3 小结与展望

运动可诱导PGC-1α表达参与调节线粒体生物合成，强度是运动构成要素中的关键因素，不同运动强度对于PGC-1α效应存在差异。但由于线粒体生物合成是网状通路而非线性通路，结构复杂，路径间互有重叠，若要充分了解运动强度对于PGC-1α信号通路的调控作用时，有很多问题需要解决：①运动强度与PGC-1α及其上下游相关因子之间的强度-效应关系是何种性质的，能否量化；②是否能抑制PGC-1α某一条通路上的一个或多个关键因子的表达，从而抑制整条通路，进而测试各通路间是否存在信号传导的差异性；③在单通路测试过程中，尝试测定该通路对于运动强度发出的诱导信号是否存在接受阈值或范围；④甚至考虑能否将某个关键因子基因敲除，观察是否有等效因子，借此尝试寻找新的信号通路。