时美娟 吕哲 张颖 路虹

河北医科大学第二医院耳鼻咽喉科

1 鼓室给药的历史沿革

鼓室给药治疗内耳疾病已有60余年的历史，Fowler于1948年全身应用链霉素治疗眩晕，随后Schuknect在1956年鼓室内应用链霉素治疗梅尼埃病，给药方式发生了从全身到局部的变化。Beck在1978年为保留听力将鼓室注射链霉素更换为庆大霉素。Wilson在1980年的双盲、随机、对照的前瞻性研究中肯定了糖皮质激素治疗突发性聋的有效性。但Spandow在1988年动物实验发现向鼓室注射氢化可的松可引起耳聋。Silverstein等在1996年首先报道使用鼓室注射糖皮质激素治疗突发性聋有效。2006年施俊等[1]在国内首先报道了鼓室内注射地塞米松治疗突发性聋。鼓室内给药治疗内耳疾病的药物通常为氨基糖苷类和类固醇激素。鼓室给药的解剖及药理基础

鼓室给药治疗内耳疾病的理论基础是药物具有穿透力能够通过圆窗膜，并能够在膜迷路中达到较高的浓度。圆窗膜是一层半透膜，能够对离子、分子及一些药物通透。不同的物质以不同的径路跨膜并被不同的因素影响。内耳中存在着糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、利尿钠肽受体及水通道蛋白。Rarey等[2]对1例死于帕金森病的人的内耳组织进行检测，发现内耳中广泛分布着类固醇激素受体，其在耳蜗的分布多于前庭，在耳蜗中以螺旋韧带最多，血管纹和Corti器次之，与大鼠耳蜗中的分布相似。Gross等[3]的研究表明糖皮质激素保护听力的机制是通过作用于盐皮质激素受体调节内耳离子水平实现的。Parnes等[4]在动物实验中证实，地塞米松、甲强龙、氢化可的松分别鼓室内注入，在1、2、4、6h不同时间段膜迷路的药物浓度均高于全身静脉给药。

2 鼓室给药的方式及优缺点

鼓室给药途径包括鼓室直接注射、经咽鼓管途径、鼓膜通气管置入灌注或微泵给药以及鼓膜切开圆窗龛放置预置材料等。①鼓室直接注射给药：患者采取特殊头位（仰卧位，头转向对侧耳），在耳内镜下操作使圆窗膜浸浴在药液中，注药后嘱患者头后仰保持30分钟，并嘱患者尽量不发声、不做吞咽动作。此方法操作简单，费用低，门诊即可治疗，并发症少，无明显副作用，但需反复由医师操作，药物注入后在鼓室内停留时间较短且药物与圆窗膜的接触时间不可控。②咽鼓管途径鼓室给药：麻黄素收缩鼻腔，地卡因麻醉患侧鼻腔后患者取仰卧位，头稍偏向患侧，在鼻内窥镜下经咽鼓管导管注入药物，但只适用于咽鼓管通畅者，③鼓膜通气管置入灌注或微泵给药：做外耳道鼓膜皮瓣，将微管引入鼓室，尖端置于圆窗龛内，微管与微泵相连，可根据需要间断或持续泵入药物，产生稳定的内耳药物浓度，但需手术植入，损伤大费用高，治疗结束时需手术取出。④鼓膜切开圆窗龛放置预置材料：鼓膜切开，在圆窗龛内放置泡沫凝胶或纤维蛋白胶，通过滴药使其中的药物缓慢渗透进入内耳。该方法可避免药物经咽鼓管流失，泡沫凝胶使药物定点准确且患者可自行定时滴药，但创伤较大且取出药物比较困难。

3 鼓室给药的临床应用

3.1梅尼埃病

氨基糖苷类抗生素鼓室内给药治疗梅尼埃病，应用较早，主要是控制眩晕的反复发作，所用药物和用药理念随着对内耳疾病认识的加深和提高患者生活质量的需求也在发生演变。最早应用链霉素治疗控制梅尼埃病眩晕的发作，但链霉素与庆大霉素相比其易致耳聋逐渐被取代。庆大霉素的治疗量与中毒量相距较大，通过破坏部分前庭暗细胞的分泌功能减轻膜迷路积水，与此同时并能保留听力。庆大霉素的给药方式也随着临床的探索从化学切除（固定剂量）逐渐演变为化学改变（滴定），但庆大霉素的给药浓度及给药频次到目前为止仍无统一标准。庆大霉素的药物浓度为40mg/ml，大部分文献中通常以生理盐水稀释成30mg/ml使用。Holler等[5]研究采用的注射药物总量从13 mg到600 mg不等，对眩晕的控制率没有明显差异。Pender[6]通过给猫鼓室内注射浓度分别为30 mg/mL、3mg/mL庆大霉素发现，鼓室内注射30 mg/mL的猫较3mg/mL的出现共济失调早。同时组织学检查也发现，使用30 mg/mL庆大霉素的病变不仅在椭圆囊和壶腹脊，也累及了耳蜗底圈的毛细胞。2008年Salt等[7]利用计算机辅助设计了庆大霉素鼓室内注射后药物在内耳的弥散模型，发现单次注射的庆大霉素进入耳蜗部分的剂量极少，而多次或者持续注射可在耳蜗部分形成高浓度，对听力的危险程度高。戴春富等[8]研究表明豚鼠鼓室内庆大霉素注射后在内耳高浓度可维持3周，故提出临床鼓室庆大霉素注射后3周评估以决定是否进行再次注射的必要性。肖汉琼等[9]在鼓膜后下方鼓室内缓慢注射庆大霉素30 mg／ml(取40 mg／ml庆大霉素1．5 ml，加入 5%碳酸氢钠 0．5 m1)约 0．5 ml，证明小剂量庆大霉素鼓室内注射治疗难治性梅尼埃病眩晕安全有效，对听力无明显影响。类固醇激素与相应受体结合后使特异性靶基因的表达发生变化，调节转录因子的炎症递质水平，产生抗炎和增加代谢的作用[10]，为治疗梅尼埃病提供了理论基础。卢永德等[11]对难治性梅尼埃病应用5mg/ml的地塞米松鼓室内注射能有效的控制眩晕，部分能够改善耳鸣。鼓室内注射类固醇激素费用低且可以避免全身应用的不良反应，眩晕复发可以再次注射，因此可应用于手术治疗前的阶梯治疗、不能接受手术治疗的及双侧梅尼埃病的。Weckel等[12]研究发现鼓室内注射地塞米松控制单侧难治性梅尼埃病眩晕发作是有效的，并且没有导致听力的下降。Ardıç等[13]回顾性研究了鼓室内前庭窗给庆大霉素+圆窗给地塞米松比单纯鼓室注射庆大霉素在短期内治疗梅尼埃病安全有效，地塞米松对听力细胞及前庭细胞都起到了保护作用。Leng等[14]研究了重复鼓室注射地塞米松对难治性梅尼埃病眩晕的控制是有效的，即使初次鼓室注射治疗效果不理想，重复的鼓室注射地塞米松也将使部分病人受益。

3.2突发性聋

类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋通常有初始治疗、联合全身系统性治疗、系统治疗无效后的挽救性治疗3种方式。最常用的类固醇激素有地塞米松（5mg/ml）、甲强龙（40mg/ml）。王利一等[15]研究发现鼓室内注射地塞米松对经过治疗没有痊愈的突发性聋患者有效，疗效与之前是否用激素无关。2010年赵远新等[16]研究表明鼓室灌注地塞米松作为突发性聋的初始治疗或者是挽救性治疗较全身静脉给药有更好的治疗效果。周义德等[17]研究发现鼓室内应用甲强龙治疗“不良预后”突发性聋可获得较常规激素治疗更好的疗效。张志坚等[18]的研究发现作为重度极重度突聋患者的初始治疗，糖皮质激素治疗的时机与疗效密切相关，越早使用则疗效越好，最好在发病后2周内开始用药，糖皮质激素给药途径对疗效无影响。Rauch等[19]也发现鼓室给药并不优于全身给药。李琦等[20]发现急性低频感音神经性聋是甲强龙鼓室注射治疗的最佳适应症；伴有糖尿病的突发性耳聋在首次治疗中选用甲强龙鼓室注射，可以减轻激素的全身反应；同时甲强龙鼓室注射也可作为挽救性治疗的一种选择。同时也发现甲强龙鼓室注射可以有效地改善低频区域的听力下降；对于中、高频区域的听力下降则治疗效果有限。Tsounis等[21]通过一项前瞻性、随机的、多中心的临床研究发现鼓室内注射甲强龙、口服甲强龙及两者结合3种方案在治疗突发性耳聋上无统计学差异，但年轻人较老年人更容易获得听力的提高。石茭等[22]试验研究发现鼓室注射地塞米松药物浓度及峰浓度较耳后组高，且总的药物吸收量大，但是鼓室给药药物在外淋巴液中的达峰时间长、半衰期短。屈永涛等[23]研究发现鼓室内联合全身应用糖皮质激素治疗全聋型突发性聋能够取得较好的疗效。由此笔者推断类固醇激素药物浓度及药效的持续时间对疾病的预后有影响。Alexander等[24]回顾性研究了24mg/ml地塞米松鼓室给药在改善听力及提高言语识别率均优于10mg/ml的，不受性别、年龄、治疗前的听力水平及是否应用过高压氧治疗的影响，但是开始治疗的时间越早效果越好。Kordiš[25]等的前瞻性开放的研究证实高浓度地塞米松（24mg/ml）作为突发性耳聋患者的挽救性治疗是有效的，且治疗时机越早效果越好。

3.3鼓室注射钆造影

近年来鼓室注射也应用于医学影像科，其对临床诊断梅尼埃病提供了重要的参考价值。刘芳等[26]证明经咽鼓管鼓室内导入造影剂钆是安全、有效的给药新途径，能够了解梅尼埃病患者内淋巴间隙情况，利用造影剂钆广泛分布于患侧耳蜗、前庭和(或)半规管的外淋巴，可以区分内、外淋巴间隙的边界，清晰显像内淋巴情况。陈曦等[27]研究发现经鼓室钆注射内耳成像技术在梅尼埃病患者膜迷路积水中具有较高的阳性率，虽有创但不良反应很小，为临床诊断梅尼埃病提供了重要价值。杨凤等[28]通过研究发现鼓室内注射顺磁性造影剂后内耳MRI检查可发现内淋巴积水，是临床确定内淋巴积水有效和可行的方法。但受到造影剂进入内耳受阻扩散不良、鼓室给药技术、MRI检测技术及主观判定因素的影响。鼓室给药优势及并发症

鼓室给药优点:药物靶向性好，可避开血-迷路屏障进入内耳，膜迷路中药物浓度较全身给药高。鼓室内注射类固醇药物，无论其是否优于全身给药，但对于全身不能应用激素的突聋患者来说是相当有益的。Kakehata等[29]比较了突聋伴糖尿病患者单纯全身应用激素和单纯局部应用激索的治疗效果，两者无统计学差异，所以伴随糖尿病的突聋患者局部应用激素以其对空腹血糖影响小且疗效不差于全身应用激素得到提倡。然而鼓室给药也存在着局限性及相关的并发症。如果圆窗膜存在渗透性异常或者是圆窗龛阻塞，这些情况将导致药物不能进入内耳而影响治疗效果[30]。鼓室给药治疗后部分患者出现耳鸣、眩晕等症状，考虑可能和药物注射速度、温度及药物进入内耳刺激相关,部分患者存在鼓膜穿孔延迟愈合、圆窗膜增厚、中耳感染等并发症。Liu等[31]比较了鼓室直接注射类固醇激素在鼓膜注射部位4个象限出现的并发症，其并发症包括疼痛、舌前麻木、头晕、眩晕、耳鸣及一小部分的鼓膜穿孔。相比之下前上、后上象限较易出现舌前麻木；后上、后下象限较易出现眩晕，前下象限被推荐作为鼓室直接注射的部位。

4 展望与小结

综上所述，鼓室内给药以其“短距”、全身影响小、效果不亚于全身给药的优势应用于临床。经过60余年的探索和对内耳疾病的认识，无论是鼓室注射庆大霉素治疗梅尼埃病，还是鼓室注射类固醇激素治疗突发性聋其临床效果都是值得肯定的。近10余年来鼓室内给庆大霉素治疗梅尼埃病有着小剂量、低频次的趋势，然鼓室内给糖皮质激素治疗突发性耳聋却有着高剂量、多频次的趋势。随着鼓室给药的成熟，其出现的不良反应及并发症处理应得到临床医生的关注。目前鼓室给药的药物浓度、给药频次及药物在内耳中的代谢还需要我们进一步探讨和研究，以期在治疗内耳疾病得到更优化的治疗方案。

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