薛乙 陶磊

在头颈部肿瘤中，头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)最常见，是全世界第6位最常见的恶性肿瘤类型[1]，在中国的发病率接近135.1/10万人[2]，死亡率高达40%～50%。以程序性死亡受体(programmed death-1, PD-1)和细胞毒性T淋巴相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4)为靶点的免疫治疗，尽管在多种肿瘤的治疗中取得了持久的客观反应率，pembrolizumab(抗PD-1药物)也被美国食品和药品监督管理局批准用于复发或转移性HNSCC的治疗[3]，但抗PD-1治疗在复发或转移性HNSCC的效果不到20%[4]。最近有研究[5]认为使用抗PD-1/PD-L1药物治疗复发或转移性HNSCC会加速疾病的进展。目前研究认为，抗PD-1免疫治疗发生耐药的主要机制是选择性激活新的免疫检查点(Tim-3)[6]以及T细胞功能耗竭所致的免疫逃逸，而靶向Tim-3治疗可以恢复T细胞的功能，进而更好地杀伤肿瘤细胞。因此，Tim-3可能是继PD-1，CTLA-4之后的另一个最有希望的免疫治疗靶点。

1 Tim-3的结构及表达

Tim家族包括8个成员(Tims 1～8)[7]，其中Tim-1、Tim-3、Tim-4存在于人类5q33.2染色体上[8]。Tim-3又称为甲型肝炎病毒细胞受体2(hepatitis A virus cellular receptor-2，HAVcr2)。人源Tim-3由302个氨基酸残基组成，与鼠Tim-3有63%同源[9]。Tim-3是Tim基因家族的第1个基因成员，属于免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜蛋白，由免疫球蛋白可变区、黏蛋白区、跨膜区和胞质区组成[10]。Tim-3包括跨膜型Tim-3(full-length membrane-anchored form of Tim-3, flTim-3)和可溶型Tim-3(soluble form of Tim-3, sTim-3)2种形式[11]。Tim-3的胞质区缺乏免疫受体酪氨酸抑制基序及酪氨酸转化基序区域，但包含5个保守的酪氨酸残基，其中2个(鼠源Tyr256、263和人源Tyr265、272)对下游信号的结合非常重要[12]。Tim-3在自然杀伤细胞(NK细胞)、单核-巨噬细胞、树突状细胞(DC)以及Th17细胞等[13]免疫细胞中广泛表达，参与机体的免疫应答。

2 Tim-3的配体

目前发现Tim-3的配体……