司海娜 田玉玲

帕金森病(Parkinson disease，PD)是第二大中枢神经系统变性疾病，全球超过600万人患病[1]，我国有近1%的65岁以上老人和4%～5%的85岁以上老人罹患PD[2]。随着我国人口老龄化进展，PD患者可能会越来越多。PD的临床症状主要为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常四大运动主征及广泛的非运动症状(包括睡眠障碍、认知障碍、嗅觉减退、精神症状等)。目前PD临床分型主要根据运动症状和起病年龄划分，根据起病年龄，PD患者可分为青少年起病、早发型、晚发型；根据运动症状分类，可分为震颤为主型(tremor dominant，TD)和非震颤为主型〔NTD；包括强直少动型(akinetic-rigid，AR)和姿势步态异常型(postural instability/gait difficulty，PIGD)〕，或TD型和PIGD型，不同研究其分型略有差异。除以上经验分型外，一种聚类分析的统计学方法应用于PD分型研究[3]，将PD分为四型：非震颤为主型、晚发快速进展型、良性单纯运动型和震颤为主伴缓慢进展型，此分类之间一致性较好。

随着对PD运动亚型的研究越来越重视及影像学技术的进展，对其临床特征差异及影像学研究越来越多。本文就不同运动亚型PD患者的非运动症状及影像学差异做一综述，以助于提高对PD发病机制的进一步理解，预测预后以及最终开发个性化管理策略。

1 非运动症状比较

1.1睡眠障碍PD患者常常早期即合并睡眠障碍，并随疾病进展而越发严重。研究表明[4]，不同运动亚型的PD患者合并的睡眠障碍严重程度存在差异，AR-PD患者合并睡眠障碍的几率高于TD型，且较TD型更为严重。另一项关于不同运动亚型PD患者的睡眠质量研究发现[5]，AR-PD患者的帕金森病睡眠量表(PDSS)评分较低，其中入睡困难、夜尿、夜间肢体疼痛及片段睡眠情况均较TD型更为严重。

1.2认知障碍认知功能障碍是PD最为常见的非运动症状之一，包括PD轻度认知障碍(Parkinson disease-mild cognitive impairment，PD-MCI)和PD痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)。PD患者的认知功能障碍涉及多个认知领域，包括执行功能、视空间、记忆力、注意力、语言功能等，疾病早期执行功能受损最为严重[6]。不同运动亚型PD患者认知功能受损的主要领域和受损程度存在差异。关于TD-PD和NTD-PD患者认知障碍的一项荟萃分析显示[7]，NTD-PD患者较TD-PD患者认知受损更严重，其简易精神状态量表(MMSE)评分更低，且不同运动亚型的PD患者认知受损领域也不同。Lewis等[8]观察到NTD-PD患者认知障碍主要表现为计划和空间识别记忆困难；Johnson等[9]研究将PD患者分为TD型和PIGD型，结果显示PIGD型患者较TD型患者工作记忆下降更快，且PIGD型患者统一帕金森病评分量表中关于姿势步态临床症状相关得分可作为PIGD亚型患者未来空间工作记忆水平的预测因子。李静等[10]研究TD型、AR型、混合型3种亚型PD患者认知障碍的特征发现，AR-PD和混合型PD患者蒙特利尔认知量表(MoCA)中语言、延迟记忆功能受损更严重。PIGD型患者在疾病进展过程中认知下降更快，发展为痴呆的风险更大[11]。

关于不同运动亚型PD认知障碍的比较研究中，尽管各研究对PD的分型略有差异，但研究结果一致性较好。PD患者的认知功能障碍表现为多认知领域受损，其中以执行及视空间受损突出，而NTD-PD较TD-PD患者总体认知水平受损更严重，PIGD型患者的工作记忆受损较TD型更明显，AR-PD与TD-PD患者相比记忆力受损更严重。

1.3抑郁、焦虑症状除认知功能下降，抑郁和焦虑在NTD-PD群体中发病率更高[12]，且认为伴有抑郁的NTD-PD患者认知受损更严重。Burn等[13]研究认为，合并中轴症状的PD患者抑郁得分更高，PIGD-PD患者较TD型患者中轴症状更严重，因此PIGD型患者较TD型患者抑郁症状更明显。事实上，有研究表明PD患者抑郁症状的生物学基础涉及多个神经递质系统，包括去甲肾上腺素、5-羟色胺及乙酰胆碱能系统等[14]，这些神经递质参与情绪的调节，其改变与PD伴抑郁的发生、发展密切相关。其中5-羟色胺是参与调节情绪的重要神经递质，其神经元胞体主要发源于中脑中缝核，分泌的5-羟色胺作用于包括基底节在内的整个脑组织。Paulus和Jellinger[15]证实，AR-PD患者中缝核的神经元丢失较TD-PD患者严重，表明不同运动亚型PD的病理生理存在差异从而导致PD临床异质性，但具体机制尚不清楚。

PD焦虑症状也与多种神经递质相关，如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸等神经递质[16]。Sun等[17]通过动物实验研究发现边缘系统多巴胺神经递质的减少及杏仁核5-羟色胺6(5-HT6)受体敏感性增高可能与PD焦虑症状的发病有关。Oosterwi等[18]利用神经影像学技术研究PD伴焦虑患者脑组织功能结构改变发现，PD伴焦虑患者的纹状体内部连接减少以及纹状体与前额叶连接减少，其中皮层-纹状体之间的连接在PD伴焦虑的病理生理机制中有重要作用。但关于PD焦虑的病因机制目前研究尚不清楚。在关于不同运动亚型PD患者非运动症状的研究中均包括对焦虑症状的比较，有研究采用汉密尔顿焦虑评分量表比较TD型和PIGD型PD患者的焦虑情况发现，PIGD-PD较TD-PD患者更容易出现焦虑，且运动症状的严重程度是影响焦虑的主要因素[19]。

1.4嗅觉障碍嗅觉障碍在PD患者中发生率高，多出现于病程早期，对疾病的早期诊断及鉴别诊断具有重要意义。Iijima等[20]将PD患者分为AR型、TD型、混合型，利用日本嗅觉检测棒的方法检测患者嗅觉，结果显示AR型患者较TD型嗅觉分数更低。但Altinayar等[21]将PD患者分为TD型和NTD型，运用康涅狄格州临床研究中心嗅功能检查法检测患者嗅觉情况，并未发现两种亚型患者之间嗅觉检测结果存在明显差异。由于对PD运动亚型的嗅觉特征研究尚少，有关PD患者嗅觉特征与运动亚型的关系尚需进一步研究。

2 影像学

磁共振成像作为一种无创、无辐射的影像检测手段，已广泛应用于中枢神经系统疾病的诊断和随访。近年来随着结构和功能MRI技术的飞速发展，现有的 MRI序列可检测到 PD 患者脑内铁沉积异常、弥散异常、血流灌注改变、神经黑色素含量改变、结构和功能连接异常等病理改变，已有研究将核磁影像技术运用于PD不同运动亚型的比较，有助于探索PD运动亚型的病理生理机制。

2.1铁沉积异常PD患者脑内基底节区存在异常过量铁沉积。有研究[22]运用传统磁共振技术测量不同运动亚型PD患者基底节区灰质核团的横向弛豫率R2*值，比较不同亚型PD患者黑质、尾状核、壳核、丘脑区域的铁沉积情况，发现TD型患者除黑质区域外，其他区域R2*值较AR型增加明显，基底节区铁沉积更多，提示这些区域铁沉积的差异可能作为区分两种亚型的影像学标志。

2.2弥散异常PD的病理特征表现为黑质的多巴胺能神经元的变性、缺失，残存神经元内出现以ɑ-突触核蛋白为主要成分的嗜酸性路易小体，变性神经元周围过度激活的小胶质细胞聚集，从而引起体内微细结构复杂性的改变。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术利用水分子自由扩散成像反映组织微观结构改变。已有研究将DTI技术应用于PD 的早期诊断，认为黑质纹状体束的DTI特征可能是检测早期PD的指标[23]。Nagae等[24]使用DTI技术比较了TD型、PIGD型PD患者和健康对照组中基底节区(包括尾状核、壳核、苍白球、黑质)微结构变化，研究发现PD患者黑质神经元丢失较正常对照组增多，且这种变化在PIGD型患者中比TD型患者表现更突出，表明PIGD-PD患者黑质多巴胺神经元减少较TD型严重，这与PIGD型患者较TD型患者病情更严重相符。

2.3结构和功能连接异常静息态功能磁共振为研究PD的病理生理学机制提供重要手段。静息状态时，大脑低频振幅血氧水平依赖信号可反映自发神经活动。Hu等[25]使用静息态功能磁共振功能连接密度(FCD)技术研究25例TD-PD患者和25例AR-PD患者的脑结构自发神经活动，研究发现，两种亚型之间的功能整合差异集中在额叶和小脑区域，两种亚型的额叶和小脑增加的全局性FCD发生最为广泛。此外，不同亚型表现出不同的小脑-皮层功能连接模式。研究表明[26]小脑和额叶的功能连接模式在PD的两种亚型中都发生改变，特别是小脑的功能连接模式与震颤高度相关。增强的齿状核-小脑/齿状核连接与PD震颤有关，随着震颤变得更加严重，这种连通性更加强化。

王敏等[27]基于静息态功能磁共振技术研究发现，TD型患者存在颞叶、基底节区、小脑等脑区代谢值减低，PIGD型患者存在颞叶、枕叶、辅助运动区、基底节等相关脑区代谢值减低，PD运动亚型患者脑功能活动局部改变的差异体现了TD型患者病理机制为纹状体-丘脑-皮层环路和小脑-丘脑-皮层环路共同作用的结果，PIGD患者则为纹状体-丘脑-皮层环路相关脑区和视觉网路皮层的功能活动异常。

2.4神经黑色素敏感的磁共振成像PD患者的主要病理表现为黑质致密带多巴胺能神经元丢失，而此区域的多巴胺能神经元中含有神经黑色素，核磁影像技术可通过对神经黑色素的测定，定量检测PD患者黑质多巴胺能神经元的丢失程度。已有研究[28-29]将神经黑色素敏感的磁共振成像应用于PD的早期诊断中。相媛媛[30]将此技术应用于PD亚型的鉴别发现，与TD组相比，PIGD组患者黑质致密部内侧有着更为严重的信号衰减。但Wang等[31]研究发现PD运动亚型之间神经黑色素敏感的磁共振成像技术信号无统计学差异。

综上所述，不同运动亚型PD患者的非运动症状存在不同，TD型PD患者的睡眠障碍、认知障碍、焦虑抑郁情感障碍较其他亚型PD患者症状轻，而关于嗅觉的比较研究尚不明确。各运动亚型PD患者存在临床异质性的原因可能由各运动亚型PD患者的病理生理机制不同导致。有研究应用传统磁共振技术、DTI技术、神经黑色素敏感的磁共振技术研究不同运动亚型PD患者基底节区脑结构的变化，以及应用静息态功能磁共振技术研究各亚型患者脑内功能活动，研究发现不同运动亚型PD患者脑内结构改变或功能连接存在差异。磁共振影像技术作为一种新的无创的方法，在研究疾病的病因方面体现出巨大潜能，相信今后随着更多更先进的影像学技术应用于PD亚型的研究，将有助于更好地了解疾病发病机制，尽早预知疾病进程，提供更精准的治疗。