贾婷婷 杨 婷 杜 岩 张贤华

口腔癌前病变是指在口腔临床及组织学上有改变，且具有癌变倾向的一类病变的总称。包括口腔内常见的白斑、扁平苔癣、红斑、黏膜下纤维性变及尼古丁口炎等。及时准确的识别口腔癌前病变对于口腔癌的正确诊断、持续监测、及时干预等具有重要意义。最常见的口腔癌前病变是口腔白斑，然而国际上对此疾病的治疗尚无统一标准。口腔黏膜白斑(OLK)是一类常见的口腔黏膜斑纹类疾病，病患处多呈现弥漫性或局限性白色斑纹样表现，有的患处伴有溃疡。好发于中年以上患者，男性略多于女性。OLK以上皮异常增生为主要病理表现。目前，最常见的治疗方法有全身治疗和局部治疗。全身治疗包括类视黄醇类物质，绿茶提取物，环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，表皮生长因子抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂[1]。局部治疗包括光动力治疗、激光治疗、冷冻治疗和传统的手术切除。然而，这些治疗方法均没有进行随机临床试验(RCT)，并且在长期随访研究中没有发现一种可以明显阻止白斑复发或减少恶变的方法。但是对于怀疑白斑恶变的病例，手术切除并活检是被普遍认可的一种诊疗手段。然而，有学者认为不彻底的手术切除，可能会增加病变组织的癌变几率或者促进已癌变组织的生长[2]。本文针对以上问题[3,4]，就口腔白斑的临床手术治疗方案选择做一综述，以期为诊治该病症提供一些参考。

1.口腔白斑诊断难点

诊断口腔白斑首先需要从临床表现上排除其它定义明确的表现为口腔黏膜白色斑块的疾病。包括：白色水肿、白色海绵状斑痣、口腔毛状白斑、颊白线、口腔扁平苔藓、二期梅毒黏膜斑等。然后去除可能的刺激因素再观察2～4周后，若病损无消退，则进行活检确认。在这一过程中口腔白斑临床表现的复杂多变性和其不确定的病变范围为医生的诊断造成困扰。

1.1口腔白斑临床表现的复杂多变性 口腔白斑的临床表现多样，可大体分为均质型和非均质型，这两类白斑均可自发减轻或消失。均质型主要包括斑块状和皱纸状，表面较平整，边界较清楚。非均质型白斑包括颗粒状、溃疡状、疣状。“非均质”的界定主要依据外形和颜色：颗粒状白斑呈白色颗粒状突起，颗粒间黏膜充血；溃疡状白斑在白色斑块上可见糜烂或溃疡；疣状白斑表面外形呈刺状或绒毛状。非均质型白斑有55%可以转变成均质型，并且在没有外科手术干预的情况下多达20%可以消失。Holmstrup[5]等发现戒烟和抗真菌治疗可以解释以上现象。但目前尚不清楚临床表现的消失是否符合标准的组织学和分子遗传学特征。与此同时，念珠菌感染在非均质型白斑的发生发展中起到了非常重要的作用。Rindum[6]等经过大量文献统计，在非均质型白斑中，有27%～81%的病例可能由念珠菌属的菌株感染导致，Krogh[7]及Sanjaya[8]等的研究表明念珠菌属的菌株催化了前体细胞中亚硝胺类物质的形成，这可能是念珠菌导致口腔白斑恶变的分子基础。

1.2口腔白斑的确诊 口腔黏膜白斑(OLK)是一种临床表现为口腔黏膜出现白色增生斑块，病理学表现为以上皮过角化为特点的疾病。为了防止恶变的进展，明确病变的黏膜区域至关重要。研究表明，口腔白斑恶变风险的增加可能取决于病变组织本身的较多特性，包括大小、部位、临床类型、以及上皮不典型增生的程度。Sperandio[9]认为将DNA倍体分析与上皮不典型增生程度结合起来在预测白斑恶变中的价值要优于单纯分析上皮不典型增生的程度。然而在过去的一段时间里，这一观点却被Holmstrup[5]、Brouns[10]以及 Fonseca-Sliva 质疑[11]。Partridge[12]和Braakhuis[13]等人最近的肿瘤生物学研究表明，口腔白斑的早期癌变通常表现为一簇细胞的斑块样变化或者局部组织的一些改变，这些改变可能并没有明显表现在临床及组织结构上，而是与肿瘤相关的基因突变，所以临床或组织结构上没有明显变化的这一部分癌前病变常常在治疗过程中被忽视。对于口腔白斑的活检除了从组织学上排除其它定义明确的疾病之外，还可了解有无上皮异常增生及异常增生的程度，从而明确诊断，并为治疗计划的制定提供依据。活检部位的选择除肉眼检查结果外，还可结合甲苯胺蓝染色、自体荧光诊断仪等检查结果来综合判定。

2.口腔白斑手术治疗难点

如上所述，对于口腔白斑理想的治疗结果是减少2%～3%年恶变率，但是这一目标在迄今为止的长期研究中尚未达到[2,4,7,14]。导致治疗失败的因素主要有以下两点，一是未充分切除病变组织，导致切缘阳性，二是临床和组织学方面正常的口腔黏膜细胞也存在类似于恶性肿瘤的分子变异。对于伴有轻度异常增生且位于高危区域的均质型白斑或非均质型白斑，或有中重度异常增生的白斑，应考虑手术治疗。但要注意的是，即使完全切除白色斑块，病变周围黏膜虽然看似正常，但其实该部位细胞可能已经具有分子改变，意味着局部手术切除并不能彻底根除复发和癌变风险。因此，即使采用手术治疗，术后定期复查也是非常有必要的。

2.1病变组织难以完全切除 Kuribayashi[15]等研究指出，只有将所有发生变异的异常上皮组织完全切除，才能降低白斑复发的风险，达到手术治疗的效果。他们还发现白斑的复发与上皮异常增生的程度之间并无相关性。这一观点表明，在手术过程中，对所切除的白斑组织以及切缘组织进行病理学检查具有重要意义。Holmstrup[16]等对手术切除白斑后复发的病例进行统计后分析发现，术中未行切缘病理活检的情况下，会有7%存在恶性白斑组织残留。Gomes[17]认为临床表现为白斑的组织都有分子异质性。由此认为，仅从诊断角度出发，手术切除病变组织是必需的。然而，通过手术切除的方法治疗白斑时，需结合组织病理学手段，对所切除的组织进行全面检查，以保证治疗的有效性。

2.2区域癌化导致口腔白斑复发和恶变 白斑的初步诊断和治疗是针对于临床中肉眼可见的病变组织，然而白斑本身却是一种组织学表现较为复杂的病变。白斑附近的口腔黏膜中通常存在一个或几个与白斑病变同源的克隆细胞或已经发生基因变异的肿瘤细胞。这些细胞的存在直接导致了手术切除病变组织后，原位或附近区域的白斑复发或恶变[9,17]。肉眼可见的病变组织周围可能存在无法被常规切除活检发现的已发生基因突变的肿瘤上皮细胞。Poh[18,19]等指出，免疫荧光检测作为一种无创检查方法，可以在临床初步诊断癌变方面作为一种补充手段。

Partridge[20,21]关于区域癌化的另一相似观点认为，在黏膜衬里的上皮内发现了突变的基因。区域癌化是指在外界致癌因素影响下，特定器官的某一个或一组细胞积累遗传学改变，进而转化为癌前细胞，这些早期遗传学事件将导致癌前细胞出现克隆性增殖而成为癌前区域，在致癌因素继续作用下，某些癌前细胞进一步积累基因组变化而表现出恶性肿瘤的表型,。于此同时，那些没有进一步转化的、无组织学改变的癌前细胞仍存在于这一区域，这个癌前病变的区域称为区域癌化。Thomson[10，22]等提出如果病变组织或上述已发生基因突变的组织未完全切净，则会导致白斑复发或者恶变。关于手术促进肿瘤细胞生长的观点，Holmstrup[22]认为残留的病变组织中已变异的基因更易受到手术的局部刺激而产生过表达。同时，手术后肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用可以加速肿瘤生长，因为肿瘤基质有类似于伤口愈合的分子信号[23,24]。Maeda和Kameyama[25]用致癌物DMBA对仓鼠舌黏膜进行处理的动物实验证明了手术对肿瘤的促进作用这一现象。Holmstrup[6]重复了这个模型，发现该模型中手术切除后的剩余组织鳞状细胞癌的发病率升高，此外，发现经手术治疗的非均质型白斑中有20%发生恶变，远高于未行手术切除组[6，26]。

Pandey 于 2001年[27]、Holmstrup 于 2006年[6]、Kuribayashi于 2012 年[15]、Brouns于 2014 年[7]所做的随访研究均表明手术切除后易复发是白斑病的一个重要特点。来自Holmstrup做的丹麦人群的一项研究表明[6]，在行外科手术后复发的白斑病例中，有33%最终发生了恶变。然而，此项研究的病例数有限，并且Brouns于2014年[7]在荷兰做的一项类似的研究并没有得出同样的结论。但是，手术切除后白斑恶变率增高这一现象必须引起足够的重视。

3.白斑手术的相关考量

综上所述，传统手术切除治疗口腔白斑的效果尚不明确，而且对于一部分患者来说，手术治疗非但无效，更有使病情加重的可能。因此，基于现有的研究，应综合考虑手术切除的适应症：①在临床确诊的口腔白斑病中会有7%的病例诊断为肿瘤，这说明及时的手术切除病变组织并进行组织病理学活检在白斑恶变诊断方面具有重要价值。②切除口腔白斑后，须对所有切除的组织以及切缘进行组织病理学检查，在这一过程中，使用的器械应为外科手术刀而不是电刀等其他设备。③在手术切除口腔白斑的情况下，在肉眼可观察到的病变区域外，可能存在临床表现无明显异常，但已变异的细胞，因此应该考虑扩大切除。然而，扩大切除可能会受到解剖结构和功能需求的限制，而且扩大切除也会影响后续的治疗方案，这需要结合患者个体情况，综合考虑后制定方案。④可视化荧光及甲苯胺蓝染色有助于发现临床白斑组织周围肉眼观察为正常的口腔黏膜中存在的病变。这些区域可能存在细胞基因突变，所以较其他区域更容易恶变。⑤口腔白斑不能由手术切除而得到根治，即使术后看似正常的黏膜组织，也有可能复发。因此，在手术治疗口腔白斑后，应考虑对个体患者在短时间内进行密集的随访。

4.结论

对于口腔白斑而言，手术切除并进行组织病理学检查仍是临床诊治的首选。但由于此类病变常来源于较临床中肉眼可见的病变范围更广泛区域的一些常规临床组织学检查中不易被发现的克隆细胞，因此，手术切除白斑后，仍有一定的复发几率。另外，值得临床医生特别注意的是，手术本身可能刺激肿瘤细胞生长，促使白斑恶变，这使白斑的治疗更加复杂。

因此，在今后的研究中，需要多中心临床随机对照试验来比较各种口腔白斑治疗方法的优点和缺点。此外，需要寻找新的用于鉴别具有潜在恶变风险的口腔黏膜病变的方法[28,29]。普遍认为，分子生物学是此类鉴别方法的未来的发展方向。