刘 尧 陈立平 孙 凯 申 文,△

（1江苏省徐州医科大学麻醉学重点实验室，徐州221004；2徐州医科大学附属医院疼痛科，徐州221002）

带状疱疹是一种由于初次感染之后潜伏在背根神经节中的水痘带状疱疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 在机体细胞免疫功能下降时再活化而引起的急性炎症性疾病，可使受累的神经发生炎症、坏死[1]。带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 除了引起急性期疼痛之外，还会导致各种并发症和后遗症，最常见的并发症即带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)，其定义为在急性疱疹皮损愈合后疼痛仍然持续且时间超过30天的神经性疼痛综合征，特征为在受累神经分布区的阵发性或持续性剧烈疼痛，长期持续性疼痛的病人往往伴有抑郁烦躁等精神症状，严重降低病人的生活质量[2]。

流行病学研究显示，HZ在欧洲每年的发病率为2.0‰～4.6‰，在50岁以上人群中呈上升趋势，而PHN在HZ病例中发病率为10%～20%（在老年人中高达30%）；在美国，每年有超过一百万的HZ病人，并且在60岁以上的HZ病人中接近50%会发展为PHN。目前国内只有少数关于HZ的流行病学研究，研究结果显示在大于50岁的人群中HZ每年的发病率为2.4‰～5.8‰[3,4]。很多研究已证实年龄与免疫力是HZ发病最相关的危险因素，年龄越大，HZ发病率越高，病人疼痛程度越强，发展为PHN的可能性也越大[5,6]。治疗PHN的主要目标是减少疼痛和相关伴随症状比如抑郁、失眠、疲劳和其他功能障碍等。PHN病人的当前药物治疗包括钙离子通道调节剂、三环类抗抑郁药、阿片类镇痛剂、曲马多以及神经营养药物等，其他方法包括神经阻滞疗法，局部疗法，物理疗法以及中医药疗法等[7]。然而，目前没有一种治疗方式能够对所有老年PHN病人完全有效，任何单一的干预措施不能完全消除疼痛，并且在减少疼痛的同时也存在潜在的不良反应。因此，对于HZ和PHN的治疗仍然是一个挑战[8]。

维生素C又称L-抗坏血酸，自20世纪30年代被Szent-Györgyi发现并分离出来之后，其预防或治疗疾病的能力便一直在被广泛研究，现已成为替代医学治疗中最受欢迎也是被研究最多的维生素之一[9～11]。在2007年，它是销售最广泛的维生素，在美国销售额为8.84亿美元[12,13]。维生素C作为许多代谢途径中的必需微量营养素，凭借其较高的还原能力，作为水溶性抗氧化剂起作用，还在增强白细胞功能，促进蛋白质代谢和神经递质的产生中发挥关键作用。维生素C还通过肉碱和胶原的生物合成有助于肌肉骨骼健康肠道吸收来自植物和蔬菜的膳食铁。与大多数动物不同，人类不能合成这种必需的维生素，因此需要从天然饮食来源或补充剂中摄入[14]。

已有研究证实在PHN病人血浆中维生素C的浓度较低，而PHN病人对维生素C缺乏所具有的高敏感性可能是形成慢性神经病理性疼痛的永久因素。尽管目前关于维生素C在带状疱疹痛治疗中的有效性仍存在争议，最近公布的很多报道显示，维生素C在HZ和PHN的治疗中可以起到积极的效果。本文对国内外静脉应用维生素C治疗带状疱疹痛的研究现状进行综述。

1.维生素C在带状疱疹痛中的镇痛机制

研究证实，在VZV感染后再活化引起HZ和发展为PHN过程中起关键作用的机制之一是人体细胞免疫功能下降[15]。机体免疫力下降使得潜伏在神经节中的休眠病毒被激活，从而侵犯神经并沿着受累的神经传播，使得外周和中枢神经元受损，最终引起炎症性免疫应答。新合成的病毒颗粒可以沿所有类型的感觉神经元的轴突进行运输，导致神经根和神经节内的神经元坏死。外周神经损伤后失去抑制伤害性疼痛信号传递的能力，从而降低了伤害性疼痛激活的阈值，并产生自发性异位放电。此外，VZV诱导的神经炎症还损害中枢性疼痛抑制途径，并导致中枢敏化，使得来自外周伤害感受器的正常刺激却产生增强的中枢反应，这种现象在PHN发病过程中起重要的作用。PHN的病人由于几种不同的疼痛机制而常常具有不同的症状和体征，主要表现为自发性疼痛和触诱发痛。迄今为止，由于个体症状、机制和治疗反应的差异性，对PHN的管理仍是一种挑战。

Chen等[16]通过比较健康志愿者和PHN病人之间血浆维生素C的浓度，证实了PHN病人血浆维生素C的浓度较低，并且随后进行了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其结果表明短期静脉内应用大剂量维生素C有助于缓解其自发性疼痛。维生素C可以通过以下几种可能的作用机制减轻带状疱疹痛。

首先，带状疱疹自发性疼痛中周围神经性疼痛的一种机制是由脊髓下行抑制途径介导的“去抑制”，即中枢神经系统中去甲肾上腺素和5-羟色胺对伤害感受性传递产生下行抑制作用，而维生素C是多巴胺β-单加氧酶的重要辅因子，是去甲肾上腺素生物合成的必要条件。在外部充满维生素C的细胞中，多巴胺转化为去甲肾上腺素的效率最高[17]。因此，增强脊髓下行抑制途径是维生素C减轻带状疱疹所致神经性疼痛的可能机制之一。

其次，动物实验报道，β-内啡肽可以提高大鼠慢性神经病理性疼痛的阈值[18]。而维生素C可以通过增强腺苷酸环化酶—环腺苷一磷酸系统增加新生大鼠下丘脑神经元中β-内啡肽产生和释放，从而调节带状疱疹痛。另外也有学者提出维生素C可促进免疫细胞产生细胞因子IL-6和IL-8（IL-6和IL-8已被证实为神经病理性疼痛的标志物和预测物）减少炎症，并且具有直接的抗病毒效应[19]。研究报道背根神经节 (DRG) 作为初级传入神经元已成为临床上介入治疗的重要靶点，围绕 DRG 展开的诸多治疗手段都依赖于精准的操作[20]。而维生素C通过缓解局部炎症反应使得背根神经节的局部微循环得以改善，同时减轻神经元细胞的水肿，打断了炎症－缺血－炎症的恶性循环，从而起到良好的治疗效果。此外，VZV使得外周和中枢神经元受损的过程中，活性氧 (ROS) 促进了神经性疼痛的发展和维持，实验证实通过注射ROS清除剂可以抑制ROS的这种作用[21]。维生素C是细胞外和细胞内抗氧化剂，也是脑脊液中的主要抗氧化剂，并且其作用是呈浓度依赖性的[22,23]，因而可以通过清除过量的ROS达到神经保护作用。

2.维生素C在带状疱疹痛治疗中的应用概况和疗效分析

目前关于维生素C在神经病理性疼痛中的研究主要围绕其对骨折后复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome, CRPS)的预防作用。在大鼠的研究结果中表明，组织损伤和周围神经系统的神经性炎症可诱导自发性疼痛[24]，有学者提出对腕关节骨折的病人增加其血浆中维生素C的浓度可能有利于降低骨折后I型复杂性区域疼痛综合征的风险。Zollinger PE和Tuinebreijer WE等人于1999年在Lancet发表了一项关于维生素C对手腕骨折后反射性交感神经营养不良 (RSD) 发生率影响的随机对照研究，结果表明维生素C与降低手腕骨折后RSD的风险具有相关性，因而提出在其他形式的创伤中维生素C也有这种有益效果的假设[25]。在2000年以后，不同国家的许多学者对维生素C在预防骨折后CRPS的作用进行了众多研究。美国骨科医师协会 (AAOS) 已推荐在桡骨远端骨折 (DRF)的病人应用维生素C以预防CRPS，也有高质量的随机双盲试验和Meta分析结果支持使用维生素C作为手腕骨折保守和手术治疗后CRPS的预防措施[26～28]。

基于以上机制，国外学者对维生素C在带状疱疹痛中的应用也展开了众多研究，而国内未见任何报道。

（1）案例报告：早在1985年，Hanck和Weiser对维生素C进行了动物实验研究，报道了口服维生素C可使大鼠的疼痛呈剂量依赖性减轻[29]。对此，Chen等人在2006年报道了对一位顽固性带状疱疹后神经痛的病人，每天静脉应用2.5 g维生素C治疗，其自发性疼痛在1周内完全消退，他的血浆维生素C水平从治疗前的4.9 mg/L升高至14.9 mg/L。在3个月后随访时该病人没有出现疼痛的复发，其血浆维生素C水平为11.6 mg/L[30]。

随后，Martin Schencking和Sung Hye Byun分别在2009年进行了2例和在2011年进行了1例静脉应用维生素C治疗急性期带状疱疹的案例报告，结果均表明了维生素C的积极作用。其中，前者报导了一位头面部急性疱疹伴剧烈疼痛的病人，每次输注15 g维生素C，4次治疗后，病人VAS评分由初始的8分降为1分，同时皮损完全恢复。整个病程中未使用强效镇痛药物，该病人的疼痛强度得到快速、明显的降低[31]。同样，后者也报道了一名HZ急性期的病人，标准药物和星状神经节阻滞(stellate ganglion block, SGB)治疗无效后，每天静脉应用4 g维生素C，5天后该病人疼痛较前显著改善，在随后3个月的随访中，病人没有出现疼痛复发，也没有出现任何并发症[32]。

（2）随机对照研究：除了案例报道，Chen[16]等人于2009年招募39名健康志愿者和38名PHN病人进行了一项横断面研究，发现PHN病人的血浆维生素C浓度显著低于对照组。研究还发现血浆维生素C浓度与自发性疼痛的强度有着显著相关性，但与触诱发痛的强度相关性较小。随后进行的一项随机、双盲的安慰剂对照研究结果发现维生素C治疗组病人的血浆维生素C浓度得到明显提高，并且在治疗第7天时病人自发性疼痛的NRS评分平均减少了3.1，而安慰剂治疗组病人NRS评分平均仅减少了0.85，两组对比具有显著统计学意义(P＜ 0.001)。最终得出的结论是：静脉应用维生素C显著降低了病人的自发性疼痛，但触诱发痛却未得到明显改善，与上诉横断面研究结果相对应。

最新的一项随机对照研究是韩国的Min Sung Kim和Dong Jin Kim等[33]于2016年发表的以评价静脉给予维生素C对HZ急性期疼痛的疗效及其对PHN预防作用的研究。试验结果为自第八周起维生素C治疗组（45例）的疼痛评分显著低于对照组(42例，P＜ 0.05)。 与对照组相比，治疗组中PHN的发生率显著降低(P= 0.014)。其结论是维生素C并不缓解HZ急性期疼痛，但对降低PHN的发生率是有效的，因此给维生素C的疗效带来更多的争议。基于同样的研究目的，Martin Schencking，Claudia Vollbracht等[34]在德国进行了一项前瞻性的多中心队列研究，以评估维生素C静脉给药在带状疱疹病人中的安全性和有效性。在住院治疗期间和出院后12周随访期间67名有症状的带状疱疹病人的VAS评分，皮肤症状较治疗前明显改善，发生PHN的风险降低并且具有显著统计学意义，但由于此研究并非随机对照研究，作者在最后提出需要更多的随机安慰剂对照临床研究以确认其研究结果。

3.用药剂量及不良反应

维生素C是一种水溶性维生素，因人类不能自身合成因此必须从饮食当中获取。要想短期内达到具有的治疗效应的血浆浓度只能通过胃肠外给药，因此目前的临床研究均选用静脉途径给药，但用药剂量差异较大，从2 g至15 g不等，平均每天剂量为7 g。目前尚无可靠的临床证据或指南明确推荐的剂量，还需更多具有较高级别的研究证据。

维生素C在体内的代谢过程及转换方式目前仍无定论，虽然其可能是所有维生素中毒性最低的，但据研究报道在大剂量使用时也会有一些不良反应，比如嗜睡、疲劳、血糖升高、静脉刺激以及恶心呕吐等。Sebastian J. Padayatty等人对2006年和2008年的补充和替代医学 (CAM) 会议上对参加者进行了调查，汇编已发表的病例并分析了FDA的不良事件数据库。2006年和2008年一共对20 109名病人进行静脉注射维生素C治疗，平均剂量为每4天28 g，每位病人平均治疗22次。在9 328例有记录数据的病人中，有101例出现轻微的副作用，其中59例病人出现嗜睡或疲劳，21例病人出现轻度精神状态改变，6例病人发生了静脉炎。严重不良事件包括导致2例已知有维生素C使用风险的病人死亡[35]。此外，大剂量维生素C已被证明可增加钙、铁和锰在尿液中的排泄，因此可能会增加形成肾结石的风险；维生素C代谢的代谢终产物是草酸盐，因此长期大剂量静脉使用后会提高尿液中草酸盐或尿酸水平从而导致草酸盐肾病甚至肾衰竭[36]。但对没有肾功能异常的病人静脉注射维生素C则不太可能对肾功能造成损害，而对之前已经存在肾脏方面疾病的病人应谨慎使用。另有报道大剂量给予维生素C引起溶血的案例[37]，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD)缺乏症的病人应该慎用，因此建议从低剂量开始使用并且缓慢静脉滴注，同时在治疗前检测G6PD缺乏症病人的G6PD水平。总之，除了在具有肾损伤或G6PD缺乏症的病人静脉应用维生素C后出现的已知并发症之外，静脉应用高于一般剂量的维生素C是非常安全的[38]。

4.总结

总的来说，PHN病人血浆维生素C较低可能是由于HZ早期阶段病毒感染引起严重的氧化应激，促进神经元细胞凋亡以及在疾病进展期间维生素C对活性氧 (ROS) 的解毒使得其利用增加。而维生素C作为一种抗氧化剂，同时也是许多酶的辅因子，在胶原、神经递质和许多神经肽的合成中发挥重要的作用，因此在伤口愈合、能量代谢和神经系统中具有重要功能[39]。维生素C是病毒特异性细胞免疫中的一线血浆抗氧化剂，它在免疫细胞和神经元周围的高浓度也解释了其在带状疱疹相关疼痛中可能具有的积极作用。我们认为在PHN病人的多种药物治疗方案中，维生素C可以是控制自发性疼痛合适的佐剂，因此建议在带状疱疹病毒感染的临床治疗中，特别是在早期阶段，应当及时补充抗氧化剂（维生素C），其剂量基本上高于推荐的日常补充量。

到目前为止，大多数研究已经在复杂性区域疼痛综合征的病人中进行，而静脉应用维生素C对带状疱疹急性期病人和PHN病人的治疗效应仍需要更多高质量的随机安慰剂对照研究来提供更高级别的临床证据。未来的研究应该结合强大的研究设计，以克服早期研究的局限性，从而能够得出更坚实的结论。此外，应进行研究以确定可安全应用并能达到所需治疗或预防效果的维生素C的确切剂量。

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