单禹华 褚珺 胡明 徐敏 陈其民

西罗莫司治疗婴幼儿难治性卡-梅综合症的可行性分析

单禹华 褚珺 胡明 徐敏 陈其民

目的 探索西罗莫司治疗婴幼儿难治性卡-梅综合症（KMS）的可行性。方法 回顾分析从2013年初至2016年底确诊的卡-梅综合症患儿15例。所有患儿起病后常规运用激素冲击，血小板输注治疗，对于治疗效果不理想的13例患儿加用西罗莫司。结果 使用西罗莫司的13例患儿中，1例出现严重感染后停药；12例血象均回升，其中11例肿瘤体积明显缩小，1例肿瘤维持原体积不变；9例停药后未出现再次加重。单纯使用西罗莫司与加用普萘洛尔的患儿在血象恢复、DIC纠正、肿瘤消退方面均未见显著差异（P＞0.05）。患儿病程早期血浆纤维蛋白原（FIB）水平及其对西罗莫司的应答情况，对其后肿瘤的消退情况有提示作用（Pearson相关系数为-0.629，P＜0.05）。结论 西罗莫司配合激素应作为治疗难治性KMS的一线手段，可有效纠正血小板减少，对于逆转肿瘤生长也有显著效果。效果持久不易反复，在治疗稳定后尝试停药是安全可行的。

卡-梅综合症 西罗莫司 纤维蛋白原 肿瘤消退 停药

卡-梅综合症 （Kasabach Merritt Syndrome，KMS）是一种致命的脉管畸形疾病，包括卡波西样血管内皮瘤（KHE）和血小板减少两大表现[1]。不同于大部分自限性的“良性”血管瘤，KHE未经治疗常持续增殖生长，并对正常组织器官产生浸润性破坏[2]。在该病理生理过程中，卡波西样血管内皮瘤内血小板大量凝聚引起继发性的血小板消耗性减少，而血小板凝集所触发的一系列凝血级联反应又引起凝血物质大量消耗，特别是纤维蛋白原（FIB）的大量消耗，会诱发严重的血管内凝血（DIC），危及生命[2-3]。

对于KMS来说，治疗方法并无定论，需多学科的密切配合，包括外科、介入放射科和血液肿瘤科的共同参与[4]。治疗手段一般包括抗血小板药物、化疗药物（长春新碱、环磷酰胺）、激素以及手术治疗[5-9]。但对于KMS来说，传统治疗应答率有限。据统计，其对于一线激素治疗的反应率只有10%～27%，二线化疗药物的应答率也不尽如人意，对重症难治性KMS的作用不确切，并且会产生严重的副作用[4-5，10-11]。近十年来，普萘洛尔被证实可通过下调血管内皮生长因子（VEGF）通路[12]，缓解KMS的症状，抑制肿瘤增殖，但其应答率也并不高[13]。

西罗莫司（Sirolimus）是一种大环内脂抗生素类免疫抑制剂，作为mTOR阻滞剂，具有免疫抑制和一定的抗肿瘤效果。研究发现，该药物对多种脉管畸形均有一定治疗效果。2010年，Blatt等[14]报道了西罗莫司成功治疗1例难治性KMS，之后大量临床研究开始聚焦于该药物对KMS的治疗。西罗莫司治疗的准入指征，安全有效剂量，停药标准是关注的重点。

1 材料与方法

1.1 病例资料

上海儿童医学中心2013年初至2016年底确诊的15例KMS患儿，其中男性11例，女性4例。所有临床数据的收集都符合Helsinki宣言，并经过患儿家长知情同意。纳入患儿均为具有临床主诉或辅助检查支持进展性，且无法手术完整切除的血管瘤，同时血小板计数＜100×109/L。

1.2 方法

全部患儿就诊后均详细记录病史基本信息、症状、查体、实验室检查和影像学检查结果，着重关注血小板计数、凝血功能情况直至血象缓解。在初诊、治疗变更起始点，通过B超或MRI记录肿瘤大小。

所有患儿确诊后常规使用甲强龙2 mg/Kg·d静脉滴注，出现DIC的患儿加用低分子肝素；有持续出血，或血小板计数＜10×109/L，或 FIB＜0.5 g/L 的患儿输注血小板，抗血小板抗体阳性患儿临时加用一剂静脉注射丙种球蛋白。血象回升稳定后，逐渐减量直至改为口服，并逐渐停药，激素的使用时间是（80.86±70.81）d。

对于FIB＜1 g/L，或进行性下降（连续3 d）的患儿（11例），或治疗后血象恶化（1例），或肿瘤体积无消退（1例）的患儿，加用西罗莫司口服治疗，起始剂量为0.05 mg/Kg·d，服药过程中根据西罗莫司血药浓度调整剂量，使其血药浓度保持在8～15 ng/mL，同时口服磺胺甲噁唑片（SMZ）预防感染。对于无心动过缓和传导阻滞的患者加用普萘洛尔，如患者出现心动过缓，则立即停药。西罗莫司用药后第1、2、3、6、9、12个月分别复查各项指标，并在西罗莫司停药后每个月分别复查指标。治疗有效应答的标准是血象回升，主要是血小板回升，同时参考DIC指标，FIB回升并保持稳定，血红蛋白（HB）回升；血管瘤体积保持稳定或缩小。血管瘤体积变化可分为进展（增长＞10%），无变化（增长＜10%，缩小＜10%），部分消退（缩小＞10%，＜75%），大部分消退（消退＞75%，＜100%）和完全消退（100%消退），共5类。

1.3 统计学方法

对于连续变量采用（平均值±标准差）的形式，或中位数加范围的形式进行描述；对于定性数据则通过百分比的形式来描述频率。所有数据均采用SPSS22.0版本进行分析。对于连续变量采用t检验；卡方检验则被用于来比较定性变量之间的差异；数据的相关性检验采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组患儿初诊时中位年龄1.97月龄 （0.00～24.71月龄），中位随访时间 12.3个月（2.1～46.2个月）；46.67%（7例）累及体腔，86.7%（13例）的患儿初诊时出现DIC（FIB＜1.5 g/L），均加用西罗莫司治疗。起病后西罗莫司起始用药时间为确诊后11 d（1～120 d），持续服药时间（367.3±342.8） d；除 1 人因感染被迫停药，目前已有9例患儿停药，停药时间（336.57±315.02）d，总体发生肿瘤消退的比例为84.6%（11/13），停药患儿中（9 例）有 1例服药 3 个月后停药，出现血象下降，后服药1年，目前停药3个月未复发。

15例患儿中有2例起病时未发生DIC，使用激素单药治疗后，1例在发病半年后肿瘤消失，另1例使用激素治疗半年后血象恢复正常，肿瘤未见明显缩小。13例接受西罗莫司治疗的患儿，1例因严重的卡氏肺囊肿感染终止治疗；2例患者肿瘤维持不变；5例患者肿瘤部分消退，其中1例治疗3个月停药后出现血象再次下降，重新服用西罗莫司；5例大部分消退，其中2例患者最后通过手术切除了肿瘤，未再复发。8例患者另加用普萘洛尔治疗，其中4例因出现QT异常或传导阻滞等问题停药，2例病情好转后停药。加用普萘洛尔组，与西罗莫司单药治疗组相比，血象恢复正常的时间分别为（33.67±31.81）d和（22.67±14.92） d（P＞0.05），肿瘤发生消退的比例分别是75%和80%，两组无显著差异（P＞0.05）。

大部分患儿使用西罗莫司1～2 d之内，即可观察到体表肿块软化，色泽变暗，搏动感减弱，1例以咯血为主诉表现的胸壁血管瘤患儿呼吸道出血症状迅速好转，并再未出血。本组所有患儿均存活。

除1例患者服药1个月后因卡氏肺囊虫肺炎终止用药，所有接受西罗莫司治疗的患者血象都发生明显好转，血小板稳定 （＞100×109/L）的时间为（28.00±23.34） d，FIB 回复稳定水准（＞1.5 g/L）平均需要（43.78±48.28）d，一般在 2周内 FIB即恢复正常，1例患者在用药2个月后FIB才回升并稳定在正常水平，1例FIB反复下降，需定期输注FIB。

从影像学角度评估肿瘤体积变化，西罗莫司治疗无法使血管瘤发生完全消退，但84.6%的患者瘤体均有不同程度的缩小，1例瘤体控制良好，没有继续增大，1例因感染停药后出现病情进展。患者肿瘤的消退与患者年龄无明显相关，FIB回升迅速的病例肿瘤发生消退的体积比例高，速度快，FIB恢复时间与肿瘤最终缩小体积百分比成负相关（r=-0.629，P＜0.05）（图 1、2）。

图1 典型病例1：右侧髋部及腹腔内血管瘤Fig.1 Typical case 1:hemangioma of right hip and abdominal cavity

图2 典型病例2：左肩背部血管瘤Fig.2 Typical case 2:hemangioma of left shoulder-back

3 讨论

KMS作为脉管畸形疾病的严重并发症，其治疗一直备受关注。其瘤体具有高度的细胞增殖活性和浸润生长的肿瘤行为，有别于一般以血管畸形为表现的血管瘤。在西罗莫司问世之前，激素作为KMS治疗的主要药物，其临床应答率只有30%[15]，对于顽固性血小板缺乏和DIC的患者，长期大剂量使用激素具有明显的副作用[11]。非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔具有收缩血管、抑制血管生长、诱导凋亡等一系列综合作用，被推为脉管畸形治疗的一线药物。但在KMS中，普萘洛尔的应答率也仅为36%[13]。因而，KMS的死亡率曾一度高达30%[3]。

自从2010年西罗莫司用于治疗KHE以来，多个研究报道了西罗莫司成功治疗KHE与KMS的案例[6，14，16]，因 DIC 等并发症发生死亡的概率降低。 同时，虽然西罗莫司在器官移植中作为免疫抑制剂使用被证明是安全的[17]，但在KMS治疗中西罗莫司的安全性依然存在疑问[18-19]。我们发现，西罗莫司的血药浓度波动较大，根据既往移植患者中的用药经验和文献报道，西罗莫司的目标浓度应在8～15 ng/mL范围内[20]，微量的剂量变动就有可能导致血药浓度成倍的骤然变化，即使减量，在3～7 d内血药浓度仍有可能处于高位，随后发生骤降。我们发现，在KMS治疗中，FIB对于治疗的应答和最终效果具有提示作用，对于起病时不发生FIB明显下降（＜0.5 g/L）以及治疗用药后1周内FIB迅速回升的患者，对西罗莫司的应答较好，往往瘤体有明显乃至接近全部的消减。但对于用药后FIB反复下降的患儿，西罗莫司对瘤体的抑制作用有限。西罗莫司至少服用3个月以上，对于出现应答的患者，本中心一般在血象保持稳定、DIC指标完全正常、影像学检查证实肿瘤体积稳定的情况下停药，用药期限一般不超过3年。在长期随访中，所有患儿未出现肝肾功能不全或生长发育迟缓；但长期使用西罗莫司确实会将患者暴露于免疫抑制的风险中，本研究中有1例患者因自行停用SMZ而发生重症卡氏肺囊虫肺炎。低起始剂量，密切监测血药浓度变化，以及长期配合口服SMZ预防性抗感染，对于避免不良事件的发生可能有一定作用，确切的结果需要更多病例数据的支持。西罗莫司对于儿童长期生长发育的影响尚不能有效评估，需要进一步长期随访。

4 结论

这项研究总结了本中心对KMS的治疗经验，提倡运用西罗莫司作为治疗婴幼儿KMS的一线药物，该药物治疗应答率远优于既往报道的其他药物，尤其是对其他药物应答情况不佳，且出现顽固反复的凝血功能障碍患儿应首选西罗莫司。西罗莫司配合短期激素以及保守支持治疗，在婴幼儿中具有良好的疗效和耐受性，可迅速改善血象和DIC症状，并抑制甚至逆转肿瘤的生长，血FIB浓度可作为判断预后指导用药的指标。西罗莫司治疗效果持久，并发症少，治疗稳定后停药简单、安全，不易复发。治疗需要进行密切的血药浓度检测和剂量调整，严格预防感染发生，确保用药安全。

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Feasibility Analysis of Sirolimus Treatment for KMS in Young Children

SHAN Yuhua,CHU Jun,HU Ming,XU Min,CHEN Qimin．Department of General Surgery,Shanghai Children's Medical Center,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China.Corresponding author:CHU Jun(E-mail:chujun516@sina.com).

Objective To explore the feasibility of sirolimus treatment for Kasabach Merritt Syndrome (KMS)in young children.Methods From the beginning of 2013 to the end of 2016,15 patients diagnosed as KMS were retrospectively analyzed.All the patients

prednisolone therapy combined with supportive treatment like platelet infusion.Thirteen patients lacking positive response were treated with sirolimus.Results Among those 13 cases,1 patient unfortunately terminated the treatment because of severe infection,other 12 patients experienced rapid recovery of hemogram.Tumor volume also decreased dramatically in 11 cases,the other one had unsatisfactory responding with an almost controlled hemogram,but unchanged tumor volume.Nine cases had withdrawn the medication,no recurrence reported in the following observation.Compared with the patients received both sirolimus and propranolol,patients received sirolimus alone manifested no significant differences in hemogram recovery,DIC remission and tumor involution (P＞0.05).Serous fibrinogen(FIB)responding to the medication during early stage of the pathology can predict the prognosis of tumor volume clearance afterwards (Pearson correlation coefficient=-0.629,P＜0.05).Conclusion Sirolimus together with prednisolone should be valued as the first line treatment of KMS.The drug has effective restoring of coagulopathy so as its reversing impact on the haemangioma proliferation.More importantly,the effect is constant,so that a withdrawal after stabilization turns out to be secure and feasible.

Kasabach Merritt Syndrome;Sirolimus; Fibrinogen; Tumor involution; Withdrawl

R732.2 血管肿瘤

A

1673－0364（2017）05－0244－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.05.002

200127 上海市 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科。

褚珺（E-mail：chujun516@sina.com）。

2017年9月10日；

2017年10月9日）