王振兴，潘怡，张秀，王雷，曾强，徐世军，王飞

益气解毒法治疗普通感冒（气虚邪犯证）的疗效观察及对细胞因子HβD-2的影响

王振兴1，潘怡1，张秀1，王雷1，曾强1，徐世军2，王飞1

目的：观察益气解毒法治疗普通感冒（气虚邪犯证）的临床疗效。方法：采用随机对照的方法，把40例普通感冒患者（气虚邪犯证）随机分为试验组20例，对照组20例。试验组采用感毒清颗粒加减配伍（咽痛甚加牛蒡子、板蓝根，表症明显加金银花、连翘，咳嗽甚加桔梗、苦杏仁）口服，每日3次。对照组采用复方氨酚烷胺胶囊，每天2次。3d 1个疗程后对比临床治疗疗效及对人β-防御素-2(HβD-2）的变化情况。结果：完成观察的合格病例试验组19例，对照组19例。试验组的总有效率为100%、愈显率为42.1%，对照组的总有效率为94.7%、愈显率为31.5%，两组愈显率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后咽部症状、体征积分均较治疗前改善（P＜0.05），但试验组效果优于对照组。试验组与对照组HβD-2水平治疗前、后及组间对照差异无统计学意义（P＞0.05），试验组3天前后差值与对照组相比差异有统计学意义（P＝0.05）。在用药过程中，试验组未发现明显不良事件；对照组出现不良事件6例，表现为头昏、嗜睡，不良事件发生率为31.58%。结论：益气解毒法能够改善普通感冒（气虚邪犯证）的各种症状，尤其是较好地缓解咽痛症状达到治疗普通感冒的目的。

感毒清；益气解毒法；气虚邪犯证；普通感冒；HβD-2

普通感冒（Common cold）是轻度、能自限性的上呼吸道疾病，一般来说具有病程短、病情轻、预后好的特点。中医学将普通感冒归于“感冒”范畴，认为病机为邪犯卫表、肺气失宣，解表达邪是其基本治法。《灵枢•百病始生篇》：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人。”《素问•评热病论》：“邪之所凑，其气必虚”。中医学将体虚之人卫外不固反复外感称为虚体感冒。临床中，咽痛是普通感冒的常见症状。中医学认为气虚卫外不固，外感时邪，肺气宣降失司，毒邪壅滞咽喉，津气不利，不通则痛。故虚体感冒中邪毒壅滞与气虚症状常常同时并见，治疗当以益气解毒为治疗大法。课题组在前期的研究结果表明[1～5]，感毒清具有良好的缓解普通感冒（气虚邪犯证）的各种症状，尤其是对咽痛症状有良好的治疗作用；临床前毒理学急性毒性和长期毒性试验显示感毒清颗粒毒性低，安全范围大。本次临床试验采用随机单盲、阳性药（复方氨酚烷胺胶囊，商品名：仁和可立克）对照的临床试验方法。在益气解毒治法的指导下，在感毒清中加入板蓝根、牛蒡子组成感毒清咽痛方，加入桔梗、杏仁组成感毒清咳嗽方，加入银花、连翘组成感毒清解表方，着重评价其益气解毒法对咽部症状和细胞因子HβD-2的影响，为其临床治疗普通感冒（气虚邪犯证）提供进一步的临床依据，并对其安全性作出评价，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取云南省大理州宾川县人民医院2015年3月1日～2015年3月15日收治的普通感冒（气虚邪犯证）患者40例，采用随机数分组法（1︰1）分为试验组和对照组。其中试验组20例，患者中男性9例，女性11例，年龄23-78岁，平均年龄（37.52±16.74）岁，发病时间（17.12±6.49）小时，初诊时体温（36.97±0.68）℃；对照组20例，患者中男性8例，女性12例，年龄27～70岁，平均年龄（39.66±17.04）岁，发病时间（17.57±6.93）小时，初诊时体温（36.71±0.55）℃。两组在年龄、性别、发病时间、初诊时体温、治疗前中医症状积分、血常规检查、体质量指数等一般资料上无统计学意义（P＞0.05），两组间基线一致，具有可比性。本试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的法律法规，所有受试者入选前均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

普通感冒西医诊断标准参考葛均波、徐永健主编的第8版《内科学》[6]中“急性上呼吸道感染•普通感冒”的诊断标准，钟南山、刘又宁主编的第2版《呼吸病学》[7]中的“急性上呼吸道感染•普通感冒”诊断标准及中国医师协会呼吸医师分会、中国医师协会急诊医师分会在2012年编写的《普通感冒规范诊治的专家共识》[8]等相关内容制定。

普通感冒（气虚邪犯证）中医辨证标准参照中华人民共和国卫生部编写的《中药新药临床研究指导原则(第二辑)》[9]和中华中医药学会肺系病专业委员会编写的《普通感冒中医证候诊断标准（2013版）》[10]相关内容制定。

1.3 纳入标准

①符合普通感冒诊断；②符合中医气虚邪犯证诊断标准；③患者素体为肺脾气虚，表现为最近3年以来季节交替、气候变化时比常人易患感冒，每年患感冒在4次以上；或见易疲乏，食欲不振等；④此次病程在24小时内；⑤年龄大于18岁；⑥自愿签署知情同意书患者。

1.4 排除标准

①体温（腋下）＞38.5℃者；②血常规检查白细胞总数＞12.0×109/L，中性粒细胞百分比＞80%；③合并严重心、脑和造血系统等原发疾病，严重肝、肾功能损害，恶性肿瘤，有肺部感染者；④过敏体质或对多种药物过敏，或对本次实验用药组成成分既往有过敏史者；⑤妊娠或准备妊娠以及哺乳期妇女；⑥精神病患者；⑦不能理解患者日记卡文字的患者；⑧近1个月内参加过其他临床试验的患者；⑨就诊前已服用相关感冒治疗药物；⑩医生认为不适宜参加临床试验者；以及未按规定用药，无法判定疗效，资料不全影响疗效观察者。

1.5 剔除标准

①纳入后发现不符合纳入标准者；②未按试验要求服用研究药物，依从性＜80%或＞120%者；③不能合作者。

1.6 退出标准

①出现病情加重者，根据医生判断可退出临床试验，该病例按无效处理，最后一次数据转接进入全分析集（FAS）；②出现不良事件或严重不良事件者，根据医生判断可退出临床试验；③受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验者，可退出临床试验。

1.7 终止临床试验标准

①出现严重不良事件；②发现试验药物不具有临床应用价值；③发现临床试验方案有重大失误难以评价试验药物效应；④临床试验方案在实施过程中发生了重大偏差；⑤药品监督管理部门因某种原因勒令终止试验；⑥申办者要求终止。

1.8 治疗方案

试验组：感毒清加味方（由黄芪、川射干所组成的感毒清基础方加味而成）1份，其中咽痛甚加板蓝根、牛蒡子，咳嗽甚加桔梗、杏仁，表症明显加金银花、连翘（由四川新绿色药业科技发展股份有限公司提供的同批次配方颗粒：黄芪批号1309034、川射干批号1302032、板蓝根批号1404082、炒牛蒡子批号1303065、桔梗批号1402010、燀苦杏仁1310058、金银花批号1404055、连翘批号1204119）。免煎颗粒所选用的药物、剂量如下：黄芪20g、川射干10g、板蓝根10g、炒牛蒡子10g、桔梗10g、燀苦杏仁10g、金银花10g、连翘10g；温水冲服，3次/日。

对照组：复方氨酚烷胺胶囊（商品名：仁和可立克，批准文号：国药准字H20068169，产品批号：141201）；口服，2次/日。

疗程：疗程均为3天，观察1个疗程。临床试验期间，两组受试者均不能使用抗生素、抗病毒药物及其他治疗普通感冒的药品。

1.9 观察指标

1.10 疗效判断标准

普通感冒疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定。根据积分法判定症状疗效：疗效积分=(疗前总积分值-疗后总积分值)/疗前总积分值×100%，按临床痊愈、显效、有效、无效4 级评定。临床痊愈：临床症状及体征消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状及体征明显改善，证候积分减少≥70%且＜95%；有效：临床症状及体征有改善，证候积分减少≥30%且＜70%；无效：临床症状及体征无明显改善，证候积分减少＜30%。

1.11 不良反应判断标准

不良事件与试验药物关系的因果关系判断按原卫生部药品不良反应监测中心制订标准进行评定。

1.12 统计方法

计量资料以(x±s)表示，采用t检验；两组患者感冒症状缓解和持续的时间以用药3天及5天症状缓解例数表示，计数资料采用x2检验；疗效分级等级资料采用秩和检验。应用SPSS19.0 for Windows统计软件进行统计分析与处理。以P＜0.05被认为所检验的差别有统计学意义。

2 研究结果

2.1 研究对象的纳入

本次临床试验共入组普通感冒（气虚邪犯证）病例40例，最终完成病例38例。2例患者因不愿继续抽血脱落，共有38例可进入统计分析，试验组19例，对照组19例。随机对照试验流程图见图1。

图1 随机对照试验流程图

2.2 普通感冒（气虚邪犯证）疗效评价

治疗3天后试验组愈显率42.1%，总有效率100%，对照组愈显率为31.5%，总有效率94.7%。经秩和检验，试验组愈显率与对照组相比P＜0.05，差异有统计学意义。

表1 两组临床疗效比较（n＝19，%）

2.3 两组治疗前后咽部症状、体征积分比较

表2 治疗前后咽部症状及体征积分比较

表2 治疗前后咽部症状及体征积分比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较△P＞0.05

组别时间咽痛咽干咽部体征试验组（n＝19）治疗前3.70±1.343.00±1.782.10±1.37治疗后1.10±1.52*△0.80±1.01*△0.60±0.94*△对照组（n＝19）治疗前3.60±1.543.10±1.891.90±1.37治疗后1.50±1.70*1.50±1.82*1.30±1.34*

2.4 两组治疗前后血清细胞因子HβD-2浓度比较

治疗前试验组与对照组HβD-2无显著性差异(P＞0.05)，治疗后两组HβD-2的浓度随时间的变化组间比较无统计学意义(P＞0.05)，但试验组有上升趋势，对照组则有下降趋势。试验组3天前后差值与对照组相比差异有统计学意义（P＝0.05）。

表3 两组治疗前后血清细胞因子HβD-2浓度比较

表3 两组治疗前后血清细胞因子HβD-2浓度比较

注：*与对照组比较P＞0.05；**与对照组比P =0.05；△自身对照P＞0.05；△△自身对照P＞0.05。

HβD-2试验组对照组治疗前213.80士117.04*△330.97士386.74△△治疗后412.39士385.81259.45士87.15 3天前后差值198.58士411.86**-71.51士408.36

2.5 安全性评价

2.5.1 安全性检测 治疗前后两组患者血、尿、大便常规，肝肾功能等安全性指标均无明显异常。

2.5.2 不良事件 试验组未出现不良事件。对照组共出现6 例不良事件，不良事件发生率为31.58%。其中5 例受试者服药后当天出现头昏、欲睡的表现，继续用药，持续2 天后症状消失无后遗症；另1 例受试者服药1 天后出现嗜睡的表现，继续用药，持续2天后症状消失无后遗症。上述6例不良事件所出现的临床症状与试验药物所标注的不良反应相同，症状轻微，且患者自愿继续继续参加临床试验。故受试者均未破盲，未退出临床试验，未对症治疗不良事件，继续用药，与试验药物因果关系判断很可能有关。

3 讨论

普通感冒（气虚邪犯证）属于中医“虚体感冒”的范畴。气虚卫外不固，邪犯卫表，肺气失宣为其基本病机。概括虚体感冒的发病机理，其中以内存之正气和外来之邪气两个方面最为重要。课题组在普通感冒的证治中提出益气解毒的治法主要基于以下四点：其一，体虚卫外不固，感受邪气时毒后易于传变和内陷，益气则扶正，扶正则抗邪有力，可以及时祛毒于外，避免病情加重。其二，体虚卫外不固，单纯采用辛散解表之法，不仅不能调动正气以祛邪于外，还会因使用辛散之剂耗损正气，导致邪气内陷，加重病情。其三，外感邪气时毒，容易化热伤阴，早用清热解毒之法，可以控制化热化毒的病理演变趋势，防范于未然，截断毒邪传变，正所谓“祛毒即扶正”。当代医家姜春华治疗外感热病，倡导扭转截断重祛邪，提出“攻逐病邪，先证而冶”，认为清热解毒是外感温热病最重要的截断方法[11]。其四，外感时邪易出现上焦清窍失宣，邪气闭阻玄府的临床表现。益气解毒法一方面通过益气扶正以调整全身气机，改善气血津液郁滞不通的病理状况，另一方面通过清热解毒以改善各种邪犯清窍的各种症状。基于以上四点，益气解毒法于扶正与祛邪于一体，益气与解毒共为一炉，以截断毒邪传变为出发点，时时顾护上焦气血津液流通，既避免了毒邪伤正，又防止清热遏阻枢机。

感毒清正是基于益气解毒的治法，由生黄芪和射干两药组成。生黄芪味甘，性微温，健脾益气，功补三焦，益气以改善气血津液流通状态，正气充盛则抗邪有力，自能祛邪于外；射干味苦、辛，性寒，清热利咽，兼有活血、解表之功，既可清热解毒、化痰利咽改善咽痛的症状，又可透邪外出、截断毒邪内传。两药相合，具有清热解表、益气解毒、利咽化痰，兼以活血的功效[4]。感毒清在治法上，扶正与祛邪于一体，益气与解毒共为一炉，既避免了毒邪伤正，又防止清热遏阻气机。在药物选用上，两药一温一寒，一气一血，一升一降，一敛一散，一扶正一祛邪，具有益气不助邪、清热不伤正、解毒不冰伏的特点，共奏清热解表、益气解毒之功效，适用于普通感冒气虚邪犯证。此次临床试验基于益气解毒的治法，针对普通感冒常见的临床症状，分别对于咽痛甚、咳嗽甚、表症明显做出了相应加味，这样基本囊括了普通感冒（气虚邪犯证）的所有临床表现。

人β防御素2（HβD-2）作为机体固有免疫的重要介质，在机体的防御反应过程中呈诱导表达，在肺部的水平较高。由于HβD-2在呼吸系统黏膜防御体系中具有突出表现，具有广谱的抗病原微生物特点，且参与先天免疫、获得性免疫机制，成为目前的研究热点[12～22]。在本次临床观察中，两组观察对象HβD-2的浓度随时间的变化组间比较无统计学意义(P＞0.05)，但治疗组有上升趋势，而对照组则有下降趋势。服药3天前后差值组间对照比较P =0.05，有统计学意义。这可能表明HβD-2与普通感冒的炎症过程有关，并且可作为该疾病炎症严重程度的一个标志。服用感毒加味方后，血清细胞因子HβD-2的浓度随时间的变化有上升趋势，这可能与感毒清加味方通过益气扶正的功效诱导HβD-2表达释放的量明显增加，以实现抗菌或抗病毒的功效，或提高机体应对病原微生物入侵的防御能力。而服用复方氨酚烷胺胶囊的HβD-2的浓度随时间的变化却有下升趋势，这可能与其不能诱导HβD-2表达释放的量明显增加有关。总之，在本次临床试验中，HβD-2表达释放的量增加可能与感毒清加味方益气解毒的功效有着一定的相关性，但是具体的因果关系有待进一步证实。

综上所述，基于益气解毒法的感毒清加味方治疗普通感冒（气虚邪犯证）临床疗效确切，可以明显改善咽痛及其他临床症状，显著缩短病程，且不良反应少，安全性高。从益气解毒法论治普通感冒有较大的理论意义、临床应用前景和创新性，值得进一步探索和深入研究。

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Clinical efficacy of the treatment of common cold (syndrome of Qi deficiency and evil invasion) and the influence on cytokine HβD-2 by tonifying Qi and detoxification

/WANG Zhen-xing1, PAN Yi1, ZHANG Xiu1, WANG Lei1, ZENG Qiang1, XU Shi-jun2, WANG Fei1//(1. School of Clinical Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075;2. School of Pharmacy,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, Sichuan)

Objective:To observe the clinical efficacy of treating common cold (syndrome of Qi deficiency and evil invasion) by tonifying Qi and detoxification.Method:40 common cold patients manifested as Qi deficiency and evil invasion syndrome were randomly divided into treatment group (20 patients) and control group (20 patients). The treatment group was treated with oral administration of modified Ganduqing granules (patients with obvious sore throat added Niubangzi and Banlangen, patients with typical exterior symptom added Jinyinhua and Lianqiao，patients with severe cough added Jiegeng and Kuxingren), 3 times a day. The control group was treated with Compound Paracetamol and Amantadine Hydrochloride Capsule, 2 times a day. The clinical efficacy and the expression changes of human beta defense -2 (HβD-2) were compared between the two groups after 3 days for a course.Result:Both the control group and the treatment group had 19 qualified cases of completed observation. Total effective rate was 100 % and cure rate was 42.1% in the treatment group. The total effective rate was 94.7 % and cure rate was up to 31.5% in the control group. The cure rates of two groups had no statistical significance (P＞0.05). After treatment, pharyngeal symptom and symptoms integral were better in both groups (P＜0.05). But the effect of the treatment group outdid that of the control group. The comparison of HβD-2 level had no statistical significance in the interior-group and inter-group before and after treatment (P＞0.05). Compared with the control group, the difference of HβD-2 level before and after 3 days in the treatment group had statistical significance（P＜0.05). During whole process of medication, no obvious adverse reaction was reported in the treatment group. However, 6 cases of adverse reaction was reported in the control group which manifested as dizziness or sleepiness with 31.58% incidence rate.Conclusion:Tonifying Qi and detoxification method can alleviate various symptoms of common cold (syndrome of Qi deficiency and evil invasion), especially in the relief of sore throat, to achieve the therapeutic purposes of common cold.

Ganduqing; tonifying Qi and detoxification；syndrome of Qi deficiency and evil invasion；common cold；HβD-2

R 287

A

1674-926X(2017)05-011-05

成 都市科技局项目“感毒清治疗上呼吸道感染（风温肺热）的应用开发研究（11DXYB179SF-027）”；国家自然科学基金“基于TLR-NFκB信号转导通路探讨益气解表法对呼吸道上皮-β-防御素-2调节机制的研究（81173365）”

成 都中医药大学临床医学院，610075；2.成都中医药大学药学院，611137

王 振兴（1989-），男，在读博士生，主要研究方向：中医药防治呼吸和老年病学研究

王 飞，教授，博士生导师，主要研究方向：中医药防治呼吸和老年病学研究

Email:wangfei896@163.com

2016-12-27

（责任编辑：蒋淼）