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直肠神经内分泌肿瘤的研究进展

2017-11-17曹乐

中西医结合心血管病电子杂志 2017年10期
关键词:治疗诊断

曹乐

【摘要】神经内分泌肿瘤(NEN)是起源于神经内分泌细胞的肿瘤,可发生在体内的任何部位,其中最常见的部位为胃肠道,在胃肠道中,直肠又为最好发部位。近年来其发病率也不断上升。本文结合近年来的临床研究进展对直肠NEN作一綜述。

【关键词】直肠神经内分泌肿瘤,诊断,治疗,预后

【中图分类号】R735.3+7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.10..02

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是起源于神经内分泌细胞的肿瘤,可发生在体内的任何部位,其中最常见的部位为胃肠道,在胃肠道中,直肠又为最好发部位。近年来随着肠镜检查的普及和人们对该疾病认识的提高,其检出率在逐渐增加。直肠NEN多呈惰性缓慢生长,却有潜在的恶性,因此早发现、早诊断、早治疗对改善患者预后有着重要的关系。

1 命名的演变

最早在1907年,德国病理学家Oberndorfer发现了一种位于胃肠道的结构单一且侵袭性较低的上皮性肿瘤,认为它是一种类似于癌的胃肠道良性肿瘤,故称之为“类癌”。但后来的许多研究证实类癌并非良性肿瘤,它可以缓慢生长,并且具有低度的恶性,甚至还有高度的转移性。所以,2000年WHO认为“类癌”这一概念并不能说明肿瘤的各种的生物学行为。因此将此类肿瘤重新命名为“神经内分泌肿瘤”,并进行了分类。

2 流行病学特点

根据美国SEER研究的数据统计,NEN的年发病率由1973年的1.09/10万上升到了2004年的5.25/10万,其中胃肠道是最好发部位,最新的研究资料显示,在胃肠道中,直肠的发病率最高[1]。并且该病的发病率存在着人种的差异,有资料显示,包括中国人在内的亚裔人的直肠NEN发病率是非亚裔人的4.99倍[2]。最近日本的一项流行病学资料显示,直肠为胃肠道NEN最好发部位,约占全部胃肠道NEN的60%~89%[3]。一项韩国的单中心回顾性分析显示,直肠为消化道中的最好发部位,约占胃肠道的55.8%[4]。而我国目前对该疾病的流行病学统计尚欠缺。

3 分类与分级

(1)分类:2010年WHO提出了新的分类系统,将高分化的称为“瘤”,低分化的称为“癌”。将NEN分为四种类型:即神经内分泌瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)和部位特异性和功能性NEN[5]。

(2)分级:在2006年,欧洲神经内分泌肿瘤协会对肿瘤进行了详细的分级,主要依照是肿瘤细胞的分裂指数与Ki-67阳性指数(说明细胞的增值活性),分为G1,G2,G3期。G1期(低级别):核分裂象数1个/HPF,Ki-67阳性指数≤2%;G2期(中级别):核分裂象数为2-20个/HPF,Ki-67阳性指数为3%~20%;G3期(高级别):核分裂象数>20个/HPF,Ki-67阳性指数>20%[5]。

4 诊 断

4.1 临床表现

直肠NEN的症状不典型。早期一般无症状,部分患者常通过体检发现。大多患者仅表现为大便习惯改变、腹痛、腹泻、肛周坠胀感、便血等非特异性症状,只有晚期患者才出现类癌综合征的表现。

影像学表现:传统的影像学检查方法有超声、CT、MRI和PET-CT,一般可检测出直径>1~3 cm的肿块,并可协助确定肿瘤位置、临床分期和转移情况。而对较小的病灶则需普通内镜、超声内镜及内镜穿刺活检结合组织病理学确定肿块性质。直肠NEN在普通内镜下多显示为黏膜下隆起,较常见的有半球状、亚蒂或广基隆起,颜色发白或略黄,表面光滑,触之较硬。

4.2 病理学诊断

4.2.1 组织学检测

神经内分泌瘤(NET):瘤细胞排列成小梁状、缎带状、岛状或腺管样。细胞异型性不明显。神经内分泌癌(NEC):由小细胞或中等大细胞组成,细胞异型显著且常伴坏死,核分裂象易见。混合型神经内分泌癌(MANEC):肿瘤细胞特征介于小、大细胞癌之间,胞质比小细胞癌多,核仁更明显。

4.2.2 免疫组化检测

近年来,免疫组化在NEN的诊断中具有不可替代的作用,其中突触素(Syn)和嗜铬粒素A(CgA)可以确定肿瘤的神经内分泌性质,为必需检测项目(2011年中国胃肠胰NEN病理学诊断共识会议上[5],专家组成员推荐),通常高分化的直肠NEN(NET)中的瘤细胞胞质弥漫性强表达Syn和CgA,低分化的弱表达Syn和CgA。目前大多直肠NEN的确诊是联合内镜诊断及免疫组化检查结果完成的。

5 治 疗

在内镜技术尚未广泛开展前,治疗直肠NEN多使用手术治疗,但近年来,随着内镜技术的成熟,并且得到了广泛的开展,内镜下治疗已成为广大患者的初选。

(1)手术治疗

临床上常用的手术方式包括直肠前切除和经腹会阴联合直肠切除。多数临床学者认为直径>lcm的直肠NEN应按照直肠腺癌的手术方式进行治疗,它可以减少复发,但却让患者的生活质量有所下降。

(2)内镜下治疗

目前临床中较常用的内镜下治疗方式主要有:内镜下黏膜切除术(EMR)、内镜下黏膜剥离术(ESD)。其优点为创伤小、恢复快、花费少。对于直径<1cm的直肠NEN,若未侵犯固有肌层,且无淋巴结及远处转移,均可先行内镜下切除,多数预后较好。

(3)辅助治疗

①化学治疗。化学治疗常被用于术后的辅助治疗,目前常用的治疗效果较理想的链脲霉素(STZ)用于治疗分化较好的NEN(G1,G2级),可联合氟尿嘧啶、阿霉素、铂类进行全身静脉化疗。对于G3级肿瘤,目前比较有效的方案是铂类与依托泊苷联合化疗。口服化疗药替莫唑胺(TMZ)是一种新型口服化疗药,也可用于治疗神经内分泌肿瘤[6]。endprint

②生物治疗。目前治疗直肠NEN的生物治疗主要有干扰素(IFN )和生长抑素类似物(SSA)。多数学者认为IFN对增殖系数低的NEN具有更好的疗效。而SSA对于功能性生长抑素受体阳性的胃肠道NEN有较好疗效,对无功能性NEN的治疗存在争议。

③靶向治疗。近年来靶向治疗中得到了学者们的广泛关注,常用的靶向药物有舒尼替尼和依维莫司。其作用原理是:舒尼替尼通过作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)来阻断生长因子,干扰新生血管的形成。依维莫司通过作用于PI3K/Akt/mTOR信号通路来阻断信号转导,从而阻止肿瘤细胞分裂。美国NCCN指南将舒尼替尼和依维莫司作为进展期胰腺NEN的治疗选择。总之,对于辅助治疗的相关临床研究仍缺乏,且大大降低了患者的生活质量,因此目前还是主要依靠手术和内镜下治疗,仅少数出现类癌综合征的晚期患者可考虑在术后接受辅助治疗。

6 预 后

NEN患者的预后受诸多因素影响。近年来有关NEN患者预后的研究较多,多数学者认为肿瘤大小、病理分级、淋巴结转移、远处转移是影响患者预后的主要因素。

(1)大小:有研究报道,直径<1 cm的直腸NEN,很少发生转移;1~2 cm之间的转移率约为10%~15%;

>2 cm的转移率约为60%-80%。直径≥2 cm的直肠NEN转移率高,预后最差。

(2)分级:WHO 2010分级系统可以作为判断消化系统NEN预后的独立指标。多数学者认为NEN的分级越高,预后越差,并且已有多数研究证实,但样本量较少,大样本的研究报道仍缺乏。

(3)淋巴结转移与远处转移:有研究报道,直径≤1cm且未侵犯肌层及血管,无局部淋巴结转移的直肠NEN患者经规范治疗后,5年生存率可达98. 9%~100% ;直肠NEN的发病较局限且转移率低,预后较好,5年生存率可达75.2%~88.3%,在消化道NEN中是预后最好的。

此外,浸润深度也是影响直肠NEN患者预后的重要因素。对于其他因素,如年龄、性别、原发部位,临床上也有研究,但多数学者认为它们与患者的预后关系不大。

7 结 论

随着直肠NEN发病率的不断上升,人们对直肠NEN的认识不断提高,内镜下治疗和外科手术已成为主要治疗手段,辅助治疗中新型靶向治疗药物也显示出了广阔的应用前景,为直肠NEN患者带来了新的希望。对患者进行严格随访,认真分析各因素与预后的关系,对提高患者生存率有显著的作用。临床医生应积累更多的临床经验,进行更深入的研究,与多学科医生共同协作,以实现早发现、早诊断、早治疗的目标。相信在不久的将来,直肠NEN的准确诊断和及时有效治疗定会实现。

参考文献

[1] Yao J C,Hassan M,Phan A,et al. One hundred years after "carcinoid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].J Clin Oncol,2008, 26(18): 3063-3072.

[2] Wang AY,Ahmad NA. Rectal carcinoids[J].Curr Opin Gastroentero1,2006,22(5):529-535.

[3] Ito T,Sasano H,Tanaka M,et al.Epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Japan[J].J Gastroenterol,2010,45(2):234-243.

[4] Lim T,Lee J,Kim JJ,et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors:incidence and treatment outcome in a single institution in Korea[J].Asia Pac J Clin Oncol,2011,7(3):293-299.

[5] 中国胃肠胰NEN病理专家组.中国胃肠胰NEN学诊断共识[J].中华病理学杂志,2011,40(4):257-262.

[6] Pavel M,Baudin E,Couvelard A,et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut,midgut,hindgut,and unknown primary[J].Neuroendocrinology, 2012, 95(2):157-176.

本文编辑:李 豆endprint

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