李家骥 ， 彭雨佳 ， 陈立坤 ， 李格宾

(1.中国农业大学动物医学院 ， 北京 海淀 100193 ； 2.中国农业大学动物医院 ， 北京 海淀 100193)

犬原发灶不明骨转移癌病例报告

李家骥1， 彭雨佳2， 陈立坤2， 李格宾1

(1.中国农业大学动物医学院 ， 北京 海淀 100193 ； 2.中国农业大学动物医院 ， 北京 海淀 100193)

原发灶不明骨转移癌是指以骨转移病灶为表现而不能确定其原发解剖部位的一类恶性肿瘤，其发生机制及生物学特性尚不明确，因其发生率低，可用的诊断、治疗方法有限而常常被忽视，在实际诊疗过程中极易引起误诊和漏诊，造成该类疾病预后较差。本文所述的病例是患犬由于左后肢跛行来院，使用止疼药效果并不显著，随后迅速发展为全身多发性溶骨性病变。根据临床症状及实验室检验和影像学检查把多发性骨髓瘤列为重要的鉴别诊断，但在进行骨髓穿刺后发现骨髓被大量恶性上皮细胞所浸润，行CT检查未发现原发病灶。患犬于确诊后第二天被实施安乐死，从初诊至实施安乐死生存时间为56 d。对于该类病例，若能早期发现并及时开始治疗，对患犬的生存期和生活质量都会大有裨益。本文通过对该病例的病史和检查结果进行分析，并结合国外兽医及人医临床对该类疾病的诊断方法进行讨论，以期为此类疾病的诊断提供一些参考。

1 病例

银狐犬，11岁，雄性已去势，体重13.2 kg，每年常规免疫。患犬在左后肢出现跛行后1周来我院就诊，左后肢X线片未见明显异常。使用非甾体类抗炎药治疗，但在治疗期间疼痛逐渐加重，食欲下降，服药1个月后双后肢不能站立，卧地不能起，触诊腰背部疼痛明显。期间主人自行用过人用止疼药，用药后患犬一直有便血的情况。再次拍X线片可见L1-2椎体腹侧及背侧均可见骨密度不均；L1-2，L4-5椎间隙狭窄，考虑到有肿瘤浸润的可能性，转至肿瘤内科进行诊断。

2 检查结果

2.1 一般体格检查 患犬精神较沉郁，体况评分3/5，CRT小于2 s，皮肤回缩时间小于2 s，可视黏膜粉红-苍白，脱水程度5%～8%，体表淋巴结正常。肛温38.3 ℃，心率152次/min，呼吸36次/min，血压140 mmHg。触诊L1-L3疼痛明显，四肢肌肉萎缩，股骨及左侧胫骨疼痛明显。

2.2 实验室检验 对患犬进行常规实验室检验。CBC结果提示，HCT为16.2%(参考范围37.3%～61.7%)，RBC为2.44 ×1012/L(参考范围5.65～8.87×1012/L)，HGB为5.8 g/dL(参考范围13.1～20.5 g/dL)，单核细胞轻微升高，RETIC为133.5 K/μL(参考范围10.0～110.0 K/μL)，镜检每100个白细胞可见26个有核红细胞，并由此对白细胞总数进行校正，校正后白细胞总数为16.72 ×109/L(参考范围5.05～16.76 ×109/L)。血小板数量及形态未见明显异常。

血清离子钙水平为1.04 mmol/L，(参考范围1.25～1.50 mmol/L)；凝血检查PT大于100 s(参考范围为11～14 s)，APTT为165 s(参考范围60～93 s)；生化检验中，葡萄糖为7.46 mmol/L(参考范围3.5～6 mmol/L)，乳酸脱氢酶为204.97 U/L(参考范围0～200 U/L)，淀粉酶为1 924.26 U/L(参考范围370～1 500 U/L)，肌酸激酶为302 U/L(参考范围0～150 U/L)，尿素为9.96 mmol/L(参考范围3～9 mmol/L)，碱性磷酸酶显著升高，为1 051.25 U/L(参考范围20～200 U/L)。

尿液检查中，尿液呈黄色微浊，尿比重为1.027，尿pH值为6.5，尿胆原为3.2 mol/L，镜检尿中含有大量蛋白，中等程度尿潜血，少量尿胆红素，鳞状上皮细胞0～1个/hpf，胆红素结晶0～2个/hpf。

2.3 影像学检查

2.3.1 X线检查 全身可见侵袭性骨病变：颈椎、胸椎、腰椎的椎体、椎弓及棘突散在局灶性骨密度降低；左侧股骨、双侧肱骨及骨盆可见骨皮质破坏及不规则骨膜反应；L1-L2椎间隙狭窄，可见起止点病，椎孔内密度升高。X线检查结果见图1、图2。图1可见腰椎、左侧股骨及骨盆骨侵袭性骨病变(如图1中箭头所示)；图2可见椎体、椎弓及棘突散在局灶性骨骼密度降低(如图2中箭头所示)。

图1 髋关节正位

图2 腰椎侧位

2.3.2 超声检查 超声提示：肝脏、脾脏、胃肠道形态未见明显异常；髂内淋巴结增大，实质呈均匀软组织回声，大小约右侧2.03 cm×1.07 cm，左侧1.97 cm×0.93 cm。心脏超声检查提示，二尖瓣退行性病变，瓣口返流，左心室扩张。

2.4 骨髓穿刺检查 患犬麻醉后分别对肱骨头和股骨转子窝进行骨髓穿刺，抹片后用瑞氏姬姆萨染液进行染色及镜检。骨髓穿刺结果见中插彩版图3。

2.5 CT检查 CT平扫：双侧股骨、双侧肱骨、颈椎、胸椎、腰椎及部分头骨、肋骨(左侧第3,4,7肋骨及右侧第7肋骨)均可见溶骨性病变，呈“虫蚀样”改变。前列腺左叶背侧部分不规则，质地不均，大小约为6.6 mm×7.4 mm，同时可见强回声病灶(钙化)局部延伸至周围肌肉组织，深度约13.7 mm。CT检查结果见图4。

图4 犬前列腺CT平扫(左叶背侧部分如白色箭头所示)

3 讨论

患犬初诊因左后肢跛行来院就诊，虽然已使用非甾体类抗炎药但在治疗期间疼痛迅速加重，食欲下降，治疗1个月后双后肢不能站立，卧地不起，触诊腰背部疼痛明显，且结合白细胞总数及嗜中性粒细胞数量均在正常范围内，患犬没有外伤史，周围软组织未见明显肿胀等因素，可以基本排除外伤及感染的可能性，所以更倾向于肿瘤。而造成多发性骨溶解病变的肿瘤最常见的为多发性骨髓瘤(Multiple Myeoloma，MM)，MM的诊断标准为[1](出现两种以上即可确诊)：(1)溶骨性病变；(2)血清出现浆细胞蛋白(M-蛋白)；(3)骨髓浆细胞增多；(4) 尿液中出现本周蛋白(Bence-Jones蛋白)。本病例通过之前的排查性检查并没有发现可疑的肿块，并且结合实验室尿液检查发现尿蛋白增多，不排除是由于轻链型多发性骨髓瘤中大量单克隆轻链在肾小管沉积并在尿液中表现为大量本周蛋白[2]，但国内还尚未开展血清中M蛋白及尿液中本周蛋白的相关检测。所以只能通过骨髓中是否有浆细胞来进行诊断，因此决定对患犬进行骨髓穿刺检查，但骨髓穿刺后未见正常骨髓涂片可见的骨髓单位颗粒及增多或异常的浆细胞，而是大量成堆的恶性上皮细胞，骨穿结果不支持该患犬为MM，而更提示有可能为上皮类肿瘤伴发骨转移，于是对患犬进行CT检查。CT检查发现全身多处溶骨性病变，髂内淋巴结增大，同时在前列腺发现强回声钙化灶，对于已去势公犬更有可能提示前列腺肿瘤[1]，尽管如此，由于没有对前列腺及髂内淋巴结进行细胞学或组织病理学检查，所以对于淋巴结的增大是否为转移性增大以及前列腺的影像学改变是否为肿瘤造成不能下定论。在CT检查后的第二天，考虑到患犬生活质量的问题动物主人同意将患犬进行安乐死，未能进行尸体剖检。因为经过全身CT扫查也不能确定原发灶，所以将该患犬诊断为原发灶不明骨转移癌(Metastatic cancer of unknown primary，MCUP)。

关于原发灶不明转移癌报道的资料较少，一方面由于其发生率较低，另一方面由于缺乏相关信息和经验而经常被忽视。MCUP的发生机制及生物学特征目前尚不明确，其原发病灶通常很小从而可以逃过临床检查，或由于机体免疫系统的作用使它们不能增大，或它们在发生转移后进入休眠状态[3]。其他猜测还包括原发病灶的侵袭性生长源于干细胞或祖细胞[4]等，但这些假说都没有完全被证实。常见的发生骨转移的部位为椎骨及肱骨，原发病灶通常位于乳腺、骨骼肌肉系统和呼吸系统[5]。CT和MRI是常用的影像学技术，但有时会忽略体积正常的组织中的微小损害及其病理改变，而这些改变很有可能就是肿瘤的原发病灶所在。在一项对19只发生骨转移癌的患犬进行跟踪调查的报道中[6]，有11只患犬不能确定原发病灶，其中的6只患犬即使在死后进行剖检也无法确定其原发病灶，说明有些肿瘤原发灶隐蔽性非常高，对临床诊断造成了很大的困扰。同时该报道显示，乳腺、前列腺及膀胱为骨转移癌最常见的原发病灶，且该类疾病的原发病灶通常很小，所以本病例中前列腺囊肿也很可能为原发病灶。PET/CT(Positron Emission Eomography/Computed Tomography,PET/CT)则是将PET和CT有机结合，可以提供病灶精确的解剖定位，以达到早期诊断。除此之外，对于MCUP患犬，分子序列分析和免疫组化标志物有利于确定细胞类型和组织来源，但这两种方法目前在兽医临床尚未得到很好开展，使用起来仍有一定的局限性[7]。MCUP的治疗以放疗和化疗为主，但经验性化疗往往起效率不高，预后较差。在治疗的同时需要镇痛，以提高患犬的生活质量。有文献报道通过帕米膦酸钠可以有效缓解骨溶解所带来的疼痛[8]。MCUP的预后较差，大多与能否确定原发肿瘤类型相关，在一项对21只发生MCUP患犬进行的调查中，通过组织病理学确定有57.1%为上皮类肿瘤转移，其次是肉瘤，所有21只患犬的中位生存期只有30天[7]。

MCUP患病动物的诊断对肿瘤医生是一项极具挑战性的任务，治疗和预后情况也不容乐观，所以我们更需要尽早发现疾病定位病灶，进行干预及治疗，以提高患犬的生活质量和生存期，特别是对于已发现患有高风险骨转移肿瘤的患病动物，应进行更加有针对性的检查。本文希望通过对该病例的分析和讨论，使临床医师对MCUP有一个初步的认识，在今后的临床工作中避免误诊和漏诊。随着影像学诊断方法的不断更新、对肿瘤的发生和转移的分子学及细胞学机制的不断探索，以及对肿瘤分子标志物和分子学序列研究的深入，将为MCUP的诊治提供新的方法与思路。

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S858.292

B

0529-6005(2017)09-0085-03

2017-04-03

李家骥(1993-)，女(回族)，硕士生，研究方向为小动物肿瘤学，E-mail:315265767@qq.com

李格宾，E-mail:ligebin@hotmail.com