孙瑞凤 陈慧 连石 朱威

100053北京，首都医科大学宣武医院皮肤性病科

汗孔角化症的致病基因研究进展

孙瑞凤 陈慧 连石 朱威

100053北京，首都医科大学宣武医院皮肤性病科

汗孔角化症（porokeratosis，PK）是一种慢性进行性角化不全性皮肤病，临床以边缘堤状疣状隆起、中央轻度萎缩为特点，组织学以角质样板层为特点。病因不明，大多数学者认为是一种外显不全并具有遗传异质性的常染色体显性遗传性皮肤病，但是研究表明，紫外线照射、免疫抑制、创伤、感染（如人乳头瘤病毒、丙肝病毒）等均可能诱发或加重PK。依据临床表现，分为经典斑块型（PK of Mibelli）、播散性浅表性（disseminated superficial PK）、播散性浅表性光化性（disseminated superficial actinic PK）、掌跖点状（PK punctate palmaris et plantaris）、掌跖点状合并播散性（palmaris et plantaris disseminate PK）、疣状（ptychotropica PK）、线状（Linear PK）、发疹性瘙痒性丘疹型（eruptive pruritic papular porokeratosis）等，其中播散性浅表性光化性PK最常见［1］。一般无自觉症状，但发疹性瘙痒性丘疹型PK伴有明显瘙痒。本病皮损持续存在且缓慢进展，偶有恶变，发生率为7.5%～11%，除了掌跖点状PK外，其他亚型均被报道可发生恶变，鳞状细胞癌是最常见恶变肿瘤［2］。近年来，甲羟戊酸激酶（mevalonatekinase，MVK）、磷 酸 甲 羟 戊 酸 激 酶（phosphomevalonate kinase，PMVK）、5焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶（mevalonate decarboxylase，MVD）、异戊二烯焦磷酸异构酶（farnesyl diphosphate synthase、FDPS）、弹弓蛋白磷酸丝切酶（slingshot protein phosphatase，SSH1）、肌动蛋白相关蛋白复合物3（actin related protein complex 3，ARPC3）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen recognized by T cells 3，SART3）和溶质运载蛋白家族17中第9成员（solute carrier family 17，member 9，SLC17A9）基因突变均被报道与PK的发病有关。本文综述PK致病基因的最新研究进展，总结每一种致病基因发现过程、功能学实验以及可能的发病机制，为进一步病因学和发病机制研究提供思路。

一、MVK基因、PMVK基因、MVD基因、FDPS基因与PK

MVK基因位于12q24.11，含有11个外显子，约23 576 bp；PMVK基因位于1q21.3，含有5个外显子，约12 277 bp；MVD基因位于16q24.2，含有10个外显子，约11 210 bp；FDPS基因位于1q22，含有11个外显子，约11 753 bp。MVK、PMVK、MVD和FDPS均参与机体甲羟戊酸途径，基本过程为两分子的乙酰辅酶A（CoA）在转移酶作用下形成乙酰乙酰CoA，然后在3⁃羟基⁃3甲基戊二酰辅酶A（3⁃hydroxy⁃3⁃methylglutaryl coenzyme A，HMG⁃CoA）合成酶作用下形成HMG⁃CoA，HMG⁃CoA可被HMG⁃CoA还原酶还原成甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA），MVA经过MVK和PMVK磷酸化、MVD脱羧形成异戊烯焦磷酸（isopentenylpyrophosphate，IPP），IPP经过FDPS生成二甲烯丙基焦磷酸（dimethylallylpyrophosphate，DMAPP），IPP和DMAPP是异戊二烯的活化单位，最终促进类固醇和类萜等甾醇合成，以及法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate，FPP）和尨牛儿基焦磷酸（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）等非甾醇合成类，FPP和GGPP参与蛋白质翻译后的脂化修饰过程，增加蛋白质C端的疏水性，使其能定位在细胞膜上，例如小G蛋白，小G蛋白在细胞生长、分化、周期、存活和迁移中起到重要作用。

2012年，Zhang等［3］采用全基因组外显子组测序，在1个播散性浅表性光化性PK家系中发现MVK基因突变，见表1，并对57个播散性浅表性光化性PK家系和25个散发播散性浅表性光化性PK患者采用Sanger测序检测MVK基因，发现33%播散性浅表性光化性PK家系和16%的散发播散性浅表性光化性PK患者存在MVK基因突变，见表1，提出MVK可能是播散性浅表性光化性PK的致病基因。功能学实验发现，MVK基因突变导致颗粒层和棘层中角质形成细胞的角蛋白1和内披蛋白表达减少，角质形成细胞对紫外线的抵抗力下降。2013年，朱腾飞等［4］研究发现，MVK基因突变导致编码蛋白表达量减少，稳定性下降，半衰期缩短和结构异常，推测MVK基因突变导致MVA磷酸化异常，其下游产物减少，如FPP和GGPP，引起小G蛋白脂化不足，导致细胞生长和分化异常。2016年，Liu等［5］研究发现，MVK基因突变导致编码蛋白的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合结构域错误折叠，并且推测ATP结合结构域错误折叠导致MVK活性下降，ATP不能与MVK结合，MVA磷酸化异常，最终导致细胞生长和分化异常。有研究报道，MVK基因突变存在于播散性浅表性光化性PK、疣状PK，包括无义突变、错义突变、起始密码子突变、缺失突变、剪切位点突变，主要由第10号外显子的错义突变引起［5⁃12］，见表1。

2015年，Zhang等［13］采用平行测序和外显子拷贝数变异分析，在61个PK家系和73个散发PK患者中检测甲羟戊酸途径相关基因，发现98%PK家系和73%散发PK患者，至少可检测到MVK、PMVK、MVD或FDPS这4个基因中的1个发生突变（表1），它们均可能是PK的致病基因，MVK基因突变可见于播散性浅表性光化性PK、播散性浅表性PK、经典斑块型PK和线状PK，PMVK基因突变可见于经典斑块型PK和线状PK，MVD基因突变可见于播散性浅表性光化性PK、播散性浅表性PK和线状PK，FDPS基因突变可见于播散性浅表性光化性PK和播散性浅表性PK，部分播散性浅表性光化性PK、播散性浅表性PK、线状PK未检测到这4个基因中任何1个发生突变，推测MVK、PMVK、MVD或FDPS基因突变导致甲羟戊酸途径异常，最终导致细胞增殖分化异常；部分患者未检测到MVK、PMVK、MVD或FDPS基因突变，推测可能存在其他基因突变或者检测技术受限。2016年，Wang等［14］采用外显子测序，在2个播散性浅表性PK家系中发现PMVK基因突变。功能学实验发现，PMVK基因突变导致其编码蛋白在细胞质呈点状分布，表达量减少，溶解度下降，推测PMVK基因突变导致机体的甲羟戊酸途径异常，胆固醇和类异戊二烯合成减少，引起角质形成细胞的坏死和分化异常；甲羟戊酸途径在PK发病中具有重要作用。

表1 文献报道与汗孔角化症有关的甲羟戊酸激酶基因（NM_000431.2）突变

二、SSH1基因、ARPC3基因与PK

SSH1基因位于12q24.11，含有15个外显子，约74 894 bp，为肌动蛋白解聚因子/丝切蛋白分子家族的磷酸酶，使丝切蛋白去磷酸化从而激活丝切蛋白，纤维型肌动蛋白解聚，调节快速肌动蛋白纤维聚合/解聚，促进细胞迁移和运动。同时SSH1可以结合纤维型肌动蛋白，调节纤维型肌动蛋白动力和细胞形态发生。ARPC3位于12q24.11，含有7个外显子，约15 521 bp，与纤维型肌动蛋白发生交联形成新分枝，参与细胞板状伪足突出形成，促进细胞板状伪足中肌动蛋白聚集、装配，从而推动表皮细胞从基底层向表皮层移动。SSH1和ARPC3均在装配和分解肌动蛋白纤维中起重要作用，参与表皮细胞形态构成和迁移。

2004年，Zhang等［15］采用全基因组连锁分析，在3个播散性浅表性光化性PK家系和5个散发播散性浅表性光化性PK患者中发现SSH1基因错义突变和移码突变（c.188G＞A，p. Ser63Asn；c.fDec03：56_57del，p.Ser19CysfsX24；c.fDec03：85_88del，p.Pro27ProfsX54），提出SSH1可能是播散性浅表性光化性PK的致病基因，推测SSH1基因突变可引起肌动蛋白聚合异常，肌动蛋白微丝在细胞内聚集，角质形成细胞形态异常，细胞增殖和分化的速度异常；角质形成细胞内骨架代谢紊乱与播散性浅表性光化性PK发病相关。同年，Zhang等［16］采用全基因组连锁分析，在1个播散性浅表性光化性PK家系中发现SSH1基因错义突变（c.188G＞A，p.Ser63Asn）和ARPC3基因启动子杂合突变（dbSNP3759383： G＞A）紧密连锁，推测SSH1和ARPC3功能上的相互联系导致了播散性浅表性光化性PK的发生。但是多项研究未发现SSH1和ARPC3基因突变，提出SSH1和ARPC3可能不是PK的致病基因［10，17⁃19］。

三、SART3基因与PK

SART3基因位于12q23.3，含有18个外显子，约39 176 bp，是一种RNA结合蛋白，位于正常增殖细胞和恶性增殖细胞的细胞核中，参与mRNA的剪接过程，可能参与角质形成细胞的增殖与分化。

2005年，Zhang等［20］采用全基因组连锁分析，在1个播散性浅表性光化性PK家系中发现SART3基因错义突变（c.1771G＞A，p.Val591Met），提出SART3可能是播散性浅表性光化性PK的致病基因，推测SART3基因突变可能导致角质形成细胞增殖和分化异常。但是多项研究未发现SART3基因突变，提出SART3可能不是PK的致病基因［5，10，17，19］。

四、SLC17A9基因与PK

SLC17A9基因位于20q13.33，含有13个外显子，约15 951 bp，主要调控囊泡形成过程中ATP的转入、储存以及转出。外来因素刺激通过不同的通路引起离子浓度的变化，从而启动由SLC17A9调控的ATP转运。ATP转运伴随细胞内Ca2+浓度变化，对于维持表皮分化至关重要。Ca2+浓度增加促进分化，抑制增殖，Ca2+浓度减少抑制分化，促进增殖［21］。

2014年，Cui等［22］采用全基因组外显子测序，在MVK、SSH1、SART3基因检测阴性的7个播散性浅表性光化性PK家系和19个散发播散性浅表性光化性PK患者中发现SLC17A9基因错义突变（c.932G＞A，p.Arg311Gln；c.25C＞T，p.Arg9Cys），提出SLC17A9可能是播散性浅表性光化性PK的致病基因，推测SLC17A9基因突变导致囊泡核酸类转运体与ATP结合和转运异常，进一步引起依赖ATP转运的Ca2+浓度变化，最终导致角质形成细胞的增殖和分化异常。但Wang等［13⁃14］研究未发现SLC17A9基因突变。

五、结语

PK的临床分型尚未明确，致病基因也未明确，且临床分型与致病基因之间并无明确对应关系。多数学者认为，SSH1、ARPC3、SART3不是PK的致病基因，MVK是PK的致病基因，但是MVK在PK发病中的分子学机制仍需进一步研究。目前关于PMVK、MVD、FDPS和SLC17A9与PK发病的研究较少，PMVK、MVD、FDPS和SLC17A9是否为PK的致病基因，仍需进一步研究。同时，在部分PK家系和散发PK患者中未检出突变基因，同一致病基因与多种表型相关，需进一步研究。

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连石，Email：drlianshi@sina.com

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（本文编辑：颜艳）