金文芳 桂淑玉

·病例报告·

肺毛霉菌病1例报道及临床分析

金文芳 桂淑玉

肺毛霉菌病是由毛霉目真菌类的接合菌引起的一种起病急、进展快、病死率高的严重肺部真菌感染，临床上较为少见，好发于免疫功能低下的患者，临床及影像缺乏特异性，容易误诊或漏诊。为提高肺毛霉菌病的认识，减少误诊，现将作者诊治并获病理确诊一例肺毛霉菌病报道如下。

病例资料

患者，女，51岁，因“咳嗽咳痰14天，伴低热3天”入院。患者14天前在受凉后出现咳嗽，咳白色粘液痰，不易咳出，伴体温升高，最高为37.8℃,在当地诊所予抗感染治疗(具体药物不详)未见好转，症状进一步加重并出现呕吐红色胃内容物，遂就诊于市级医院，测随机指尖血糖为34.69mmol/L，血酮体阳性，胸部CT示：双肺散在团块影，其内见多发低密度含气空腔，无液平，边缘毛刺，周围有光晕征。予头孢哌酮-舒巴坦联合亚胺培南等抗感染治疗后症状仍不见好转，故于2015-8-3转入我科。

查体：T 38.2℃，BP 143/82 mmHg，双肺闻及散在的湿性啰音，余未见异常。既往有高血压，糖尿病病史十余年，血糖一直未得到很好的控制。急查血常规：WBC 25.33×109/L，N2 3.11×109/L, RBC 2.61×1012/L, HGB 77g/L，PLT 246*109/L；空腹血糖16.5mmol/L；尿常规：尿酮体(+)，尿糖(++++)；肾功能：BUN 16.99mmol/L，CRE 302.2umol/L；血气分析：PH 7.332，BE- 12.6mmol/L。入院拟诊“肺部感染、2型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病性肾病、慢性肾脏病5期、高血压病(2级,很高危)”。给予伏立康唑，联合美洛西林舒巴坦抗感染，补液降糖等对症治疗一周后，复查胸部CT示病灶内见多发大小不等含气厚壁不规则空腔影及少量液平，周围有斑片状模糊影，部分呈现晕轮征(见图1)；根据影像改变，两肺病变考虑多发空洞伴感染或真菌感染可能。纤支镜检查，镜下见各支气管腔内较多的灰白色粘性分泌物附着，左下叶管壁隆起活检，病理见大量真菌伴少量炎性渗出，毛霉菌为主合并极少量曲霉(见图2)。确诊肺毛霉菌病后，改用两性霉素B脂质体雾化吸入(考虑肾功能不全未予静脉应用)和卡泊芬静滴抗真菌，8月24日复查胸部CT示双肺病变进展，并出现新的空洞(见图1)。遂于26日改口服泊沙康唑抗真菌治疗一周后症状曾一度好转，再次于9月6日复查胸部CT部分病灶稍吸收(见图1)，准备出院继续泊沙康唑维持治疗，但2天后患者突然出现大咯血经抢救无效死亡。

讨 论

毛霉菌是一种少见而严重的条件致病性真菌，1%-3%正常人的口腔、鼻咽部、痰内可发现毛霉菌，致病力非常弱[1].但糖尿病、恶性肿瘤、粒细胞缺乏症、艾滋病、营养不良、使用糖皮质激素、去铁胺等[2]高危因素的存在可使毛霉菌成为仅次于曲霉菌和念珠菌的第三位侵袭性真菌感染的致病菌[3]，发病率达8.1%-13%[4]，病死率却高达70%-96%[5]。美国移植中心研究报道[6]广泛使用抗真菌药物如伏立康唑是毛霉菌的独立危险因素(OR=10.4)，危险度甚至高于糖尿病。本例患者有糖尿病(一直未能很好控制血糖)导致肾功能衰竭、高血压等基础疾病，并出现了酮症酸中毒的并发症，以致患者血清PH下降，转铁蛋白转运铁的能力减弱，血清中游离铁增多，有利于毛霉菌的生长，同时高糖也有利于毛霉菌繁殖。因此糖尿病酮症酸中毒患者吸入毛霉菌孢子后很容易发展为肺毛霉菌病[4]，并且该患者院外长期使用广谱抗生素，增加了毛霉菌定植在呼吸道的风险。

图1 先后3次胸部CT表现

图1： 1、2、3图为8月10日CT：双肺上中下可见多发大小不等含气厚壁不规则空腔影及少量液平，周围有斑片状模糊影，部分呈现晕轮征。4、5、6图为8月24号日CT：双肺病变进展，并出现新的病灶和空洞。7、8、9图为9月6日CT：双肺仍见散在病变及空洞，但部分病变稍有吸收及空洞缩小。

图2 纤维支气管镜活检病理表现(病理号：A1508133)

图2镜检肺组织表面覆盖黏膜上皮，上皮下见大量真菌伴少量炎性渗出，真菌成分倾向毛霉菌为主，合并有极少其它成分(如曲霉)。

毛霉菌可侵犯多种器官包括鼻眶、脑、肺、胃肠道、皮肤，其中肺毛霉菌仅次于鼻脑型，占感染的58%[7]。其临床表现缺乏特异性，发热、咳嗽、呼吸困难、胸痛是最常见临床表现，侵犯血管时可引起咯血，虽然相对少见但往往是致命性的[8]。本例有发热、咳嗽，最终因大咯血死亡。有报道呼吸困难和低氧血症的发生率明显高于一般肺炎[9]。胸部CT常显示双肺受累，好发于上叶[10]，表现为进展迅速的肺叶、肺段实变常伴多发厚壁空洞形成；单发或者多发结节影或浸润影；可有晕轮征、袖套征、新月征；偶有胸腔积液、肺门淋巴结肿大和肺不张[11]，其中胸腔积液和肺结节是肺毛霉菌病的独立危险因素[12]。本例患者胸部CT示双肺上中下快速进展的斑片状影，多发不规则厚壁空洞及少量液平，部分呈现晕轮征，符合毛霉菌的基本影像表现。目前临床上尚无可靠的血清学检验手段来诊断肺毛霉菌病，常用的G试验、GM试验在毛霉菌感染时可为阴性，针吸液、痰液、支气管肺泡灌洗液病原体培养时间长，且阳性率<5%，血培养阳性率更低，最终确诊依赖于活组织检查出特征性的毛霉菌菌丝或无菌体液培养毛霉菌阳性[13]。

肺毛霉菌病治疗包括去除危险因素，手术清除病灶和早期抗真菌治疗。肺毛霉菌合并糖尿病酮症酸中毒患者，应尽快纠正酸中毒、维持酸碱平衡。由于肺毛霉菌常侵犯血管，造成肺血管阻塞，使治疗药物难以在病灶发挥作用，因此，对于病变局限的肺毛霉菌感染常采用药物联合手术治疗。有文献报道，肺毛霉菌单用药物治疗的病死率为50%-55%，而手术联合药物治疗的病死率可下降到9.4%-27%[4]。为减少肾毒性，临床上药物治疗首选两性霉素B脂质体[2]。两性霉素B治疗无效时口服泊沙康唑对毛霉菌也有效[14]，本例患者用泊沙康唑治疗后症状曾一度有所好转。针对毛霉菌的高死亡率和单药治疗的局限性，可考虑联合用药，Rodriquez[15]等报道两性霉素B+泊沙康唑对毛霉菌疗效显著，也有报道联合使用两性霉素B+卡泊芬静，可以提高毛霉菌患者的生存率约50%[4]，但该患者联合使用两性霉素B+卡泊芬静，症状未见明显好转，可能与两性霉素B因患者肾功能衰竭未能静脉应用而发挥其最大的作用有关。

总之，肺毛霉病临床表现错综复杂，诊断困难，容易误诊。因此，对于有糖尿病等基础疾病、免疫功能低下的患者出现快速进展的肺炎，尤其伴有经正规抗生素治疗无效，胸部CT示双肺多发斑片影或浸润影，尤为合并多发不规则厚壁空洞、晕征时要考虑毛霉菌感染的可能，立刻行支气管镜检查或手术取组织经病理证实，做到早发现、早诊断、早治疗。治疗的基础是去除危险因素，如基础病包括糖尿病的控制，免疫功能的提高等；一经诊断，应尽早适量使用两性霉素B，若局部及时的手术也是治愈的关键，必要时联合用药。

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2017-04-15]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.055

230022 安徽 合肥，安徽医科大学第一附属医院呼吸与危重症学科

桂淑玉，E-mail：guishuyu@126.com