顾青峰

小细胞肺癌患者血清趋化因子的表达及对术后复发或转移的影响

顾青峰

目的检测小细胞肺癌 (SCLC)患者血清巨噬细胞炎症蛋白3α (MIP-3α)水平，并分析在术后早期复发与转移中的意义，探讨不同因素对患者术后复发或转移的影响。方法选择本院2013年9月—2015年2月收治的SCLC患者100例，为观察组，选择同期体检健康人员20例作为对照组。观察组患者根据术后是否转移或复发，未发生转移或复发56例，为观察组1，转移或复发44例，为观察组2。检测对照组及观察组患者术前及术后30d，90d，180d血清MIP-3α水平。记录术中指标，分析相关因素对患者复发与转移的影响。结果观察组术前血清MIP-3α为(98.65±9.30)pg/mL，高于对照组(23.74±6.85)pg/mL，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组术后血清MIP-3α均低于术前，差异均具有统计学意义(P<0.05)。观察组2术后180d血清MIP-3α为(69.47±7.82)pg/mL，高于观察组1(61.08±8.14)pg/mL，差异均具有统计学意义(P<0.05)。观察组2术后MIP-3α高水平发生率为65.91%(29/44)，高于观察组1患者术后21.43%(12/56)，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论MIP-3α在SCLC患者血清中的浓度显著增加，术后呈现下降趋势，与术后复发或转移呈正相关，可作为患者术后早期复发和转移检测指标。

巨噬细胞炎症蛋白3α；小细胞肺癌；复发；影响因素

小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)约占所有肺癌的10%-25%，其中手术是临床治疗SCLC的重要方法之一，复发和转移是手术治疗失败的最常见危险因素[1]。近年来有研究[2]认为，升高的炎症细胞因子是多种癌症的复发危险因素。巨噬细胞炎症蛋白3α (Macrophage Inflammatory Protein-3, MIP-3α)，也叫做CCL20，是已知唯一与CC趋化因子受体6(CCR6)相互作用的细胞因子[3]。有报道[4]MIP-3α在结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻咽癌以及肝癌中呈现高表达，认为MIP-3α与肿瘤的进展和转移相关。目前尚无血清MIP-3α水平与小细胞肺癌患者术后预后相关性的研究，本研究旨在检测SCLC患者血清MIP-3α水平，并分析在术后早期复发与转移中的意义，探讨不同因素对患者术后复发或转移的影响。

资料与方法

一、一般资料

选择本院2013年9月—2015年2月收治的SCLC患者100例，为观察组，所有患者均经病理组织学确诊，行胸腔镜下肺癌根治术。选择同期体检健康人员20例作为对照组。观察组患者男性55例，女性45例，年龄(59.47±8.30)岁(40岁-73岁)，燕麦细胞型39例、中间细胞型33例和混合细胞型28例；对照组男性13例，女性7例，年龄(59.64±8.95)岁(42岁-71岁)，两组研究对象性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者根据术后是否转移或复发，未发生转移或复发患者56例，为观察组1，转移或复发44例，为观察组2。排除病例为其他组织恶性肿瘤，严重炎症反应。本研究经医院医学伦理委员会通过，并取得患者知情同意，随访至术后两年。

二、 方法和指标

1 手术步骤：所有患者采用双腔气管插管和单肺通气，常规全身麻醉。采用胸腔镜手术步骤，分别在腋中线第7或第8肋间，腋前线第4或第5肋间，以及肩胛下线第8或第9肋间做切口。标准模式肺癌根治步骤，以标本袋收集样本。不切断肌肉(背阔肌及前锯肌)和肋骨[5]。术中记录出血量(QOH)及手术时间(TOP)，术后随访两年。

2 主要指标：收集患者术前及术后30，90，180天清晨血标本。同样收集健康人血标本。3000g 离心10min分离血清，-80°C储存。采用酶联免疫吸附试法测定血清MIP-3α水平，按照试剂盒说明书操作。

同时收集临床相关指标以及术中指标，分析年龄、性别、辅助性化疗、血清MIP-3α水平、QOH以及TOP等，与小细胞肺癌早期复发与转移的相关性。

3 试剂与仪器：全自动酶标分析仪Microlab Star (Hamilton Bonaduz);人巨噬细胞炎症蛋白-3α酶联免疫吸附试剂盒(RayBiotech) KA-100型台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。

三、统计学方法

采用SPSS17.0统计软件, 计量资料采用t检验，计数资料比较用χ2检验，并进行比例风险回归，P<0.05差异有统计学意义。

结 果

一、对照组和观察组术前血清MIP-3α结果比较

观察组术前血清MIP-3α为(98.65±9.30)pg/mL，高于对照组(23.74±6.85)pg/mL，差异具有统计学意义(P<0.05)。

二、观察组患者基本临床资料、手术状况及化疗结果比较

两组研究对象基本临床资料、手术状况及化疗比较，差异无统计学意义，P>0.05。(见表1)。

三、观察组患者术前和术后不同时间血清MIP-3α结果比较

两组术后血清MIP-3α均低于术前，差异均具有统计学意义(P<0.05)。观察组2术后180d血清MIP-3α为(69.47±7.82)pg/mL，高于观察组1(61.08±8.14)pg/mL，且两组均高于术后30d和90d，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

取术后180d患者MIP-3α中位数，将患者分为MIP-3α高水平和低水平，观察组2术后MIP-3α高水平为65.91%(29/44)，高于观察组1患者术后21.43%(12/56)，差异具有统计学意义，P<0.05。(见表2)。

四、术后患者转移或复发相关影响因素COX 回归分析结果

将性别、年龄、TOP、QOH、化疗及MIP-3α作为自变量，并分别赋值，术后患者转移或复发为因变量，进行COX 回归分析，术后患者转移或复发与MIP-3α相关，P<0.05。(见表3)。

表2 观察组患者术前和术后不同时间血清MIP-3α结果比较

△与观察组1比较，▲与术前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 术后患者转移或复发相关影响因素COX 回归分析结果

讨 论

手术治疗SCLC的重要方法，初始治疗效果常较好，但肿瘤容易复发、转移、预后，也是SCLC患者死亡的主要原因。近年来研究[6]发现趋化因子参与了肿瘤的发生和发展。趋化因子也称化学趋化性细胞因子，主要由组织细胞和炎性细胞产生，根据N末端保守的半胱氨酸的排列方式分为 CXC、CC、C和CX3C四类亚族。MIP-3α是近年来发现的CC 趋化因子家族的新成员，由CCL20基因编码，相对分子质量为 9000。主要表达于肺脏、肝脏、淋巴结、外周血细胞及多种肿瘤细胞[7]。MIP-3α生理条件下表达较低，在炎症性疾病中，对炎症细胞有激活、趋化和迁移作用。MIP-3α与 Th17 表面高表达的CCR6结合成趋化轴，向抗原出现的组织部位定向迁移，诱导白细胞移动到炎性反应部位，并发挥炎症放大作用，经强烈的促炎信号诱发其表达升高，加重炎症反应程度[8-9]。本次研究结果显示，SCLC患者血清MIP-3α显著高于正常人群。近年来研究[10]发现，MIP-3α不仅与局部炎性细胞浸润有关，还与许多恶性肿瘤进展、血管生成、转移或侵袭能力及预后密切相关。机体免疫系统对肿瘤细胞免疫监视失控导致肿瘤的发生和发展。在免疫系统中，树突状细胞是人体免疫系统内功能最强的抗原提呈细胞，MIP-3α的配体 CCR6 主要分布于未成熟树突状细胞、效应T细胞、记忆B和T细胞，通过MIP-3α与 CCR6的结合及时启动免疫应答以清除病原体，在介导肝癌、胰腺癌等多种类型癌症中促进肿瘤的增殖、侵袭、播散及转移过程中发挥重要作用[11-12]。

有研究[13]报道SCLC术后一年复发率为50%。本次研究结果显示，患者性别、年龄、TOP、QOH、化疗对患者术后复发无相关性，需要进一步增加样本量进行研究。但患者术后血清MIP-3α呈现下降趋势，术后复发患者血清MIP-3α明显升高，且呈现高表达(P<0.05)。MIP-3α一方面刺激机体发生适当的免疫反应，参与免疫抑癌反应，另一方面介导病理学组织损伤，促进了肿瘤的侵袭、 转移。有研究认为，MIP-3α通过MIP-3α/CCR6轴，经不同的跨膜信号转导通路，参与了致癌、血管形成以及浸润，增加了SCLC的复发和转移，影响了肺癌患者的预后[14-15]。

综上所述，MIP-3α在SCLC患者血清中的浓度显著增加，术后呈现下降趋势，与术后复发或转移呈正相关，可作为患者术后早期复发和转移检测指标。

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Expressionofserumchemokinesforpatientswithsmallcellcarcinomaanditseffectonpostoperativerecurrenceormetastasis

GUQing-feng

HebeiYixianHospital,Baoding,Hebei074200,China

ObjectiveTo measure the levels of macrophage inflammatory protein-3 (MIP-3α) in patients with small cell lung cancer (SCLC), and to analyze the significance of early postoperative recurrence and metastasis by exploring the influence of different factors on the postoperative recurrence or metastasis.Methods100 SCLC patients in our hospital from September 2013 to February 2015 were selected as the observation group and 20 healthy subjects were selected as the control group. According to their postoperative metastasis or recurrence in the observation group, 56 patients without metastasis or recurrence were as the observation group 1, and 44 patients with metastasis or recurrence were as the observation group 2. The levels of serum MIP-3α were measured in the control group and the observation group before and 30d, 90d and 180d after operation. The intraoperative parameters were recorded and the related factors were analyzed for the effect of recurrence and metastasis.ResultsThe serum MIP-3α of the observation group before operation was (98.65±9.30) pg/m, which was higher than that of the control group (23.74±6.85) pg/mL (P<0.05). The serum levels of MIP-3α of the observation group were lower than those before operation (P<0.05). The serum MIP-3α of the observation group 2 was (69.47±7.82) pg/mL180 days after operation, which was higher than that of the observation group 1 (61.08±8.14) pg/mL (P<0.05). The incidence of higher MIP-3α in the observation group 2 was 65.91% (29/44), which was higher than that in the observation group 1 21.43% (12/56) (P<0.05).ConclusionThe concentration of MIP-3α increases significantly in patients with SCLC, and it decreases after operation and positively correlates with postoperative recurrence or metastasis. It could be used as an index for early recurrence and metastasis.

macrophage inflammatory protein-3; small cell lung cancer; recurrence; influencing factors

2017-04-06]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.037

074200 河北 易县，易县医院 外一科