胡德荣

越来越多的证据表明，复杂的肠道菌群在大肠肿瘤的发生中起着重要作用。

大肠癌患者手术、化疗后复发，可能是具核梭杆菌惹的祸。这项由上海市消化疾病研究所所长、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任房静远领衔的研究，不久前发表在国际著名期刊《细胞》杂志上。美國麻省理工学院两位教授在当期杂志发表述评，称该研究为大肠癌治疗找到了靶点。

肠道里的菌群看似微小，作用却如此巨大？在大肠肿瘤的发生、发展过程中，肠道菌群呈现出怎样的变化？对肠道菌群的人为干预，如何更好地造福人类健康？带着这些问题，记者采访了房静远教授。

肠道菌群与人体“互利共生”

人类许多肿瘤被报道与微生物感染直接相关，如胃癌与幽门螺杆菌、宫颈癌与人类乳头状瘤病毒、肝细胞癌与乙型肝炎病毒等。

在世界范围内，大肠癌的发病率和死亡率均居各种恶性肿瘤前三位，对人类健康构成巨大威胁。无论是遗传性还是散发性大肠肿瘤（包括腺瘤和腺癌），环境因素均是影响其发生的重要因素。

房静远介绍说：“环境因素如饮食、生活方式、肥胖、糖尿病等被认为对大肠肿瘤的发病有重要影响，而这些很大程度上是通过人体肠道菌群的代谢活动造成的。”

肠道菌群的代谢活化作用与人体的健康密切相关，目前已证实其主要机制是参与致癌物、共致癌物或致癌物前体及DNA损伤因子的产生，直接影响结直肠上皮代谢，在大肠肿瘤发生的起始阶段发挥作用。

人类胃肠道蕴藏着一个复杂而丰富的微生物群落，在结肠中种植有约500种、数量多达10的13次方以上的微生物。肠道菌群与人体本身并不仅仅是简单的共同存在，而是“互利共生”关系。

虽然在肠道不同的解剖位置，菌群的构成是相对稳定的，但菌群的绝对数量变化很大。胃及小肠由于肠腔内的酸、胆汁及胰腺分泌液等可杀死多数肠道微生物，仅定植少量细菌；大肠是菌群生态系统极其复杂的寄居场所，其细菌分布密度很高，数量可达10的10次方；粪便团块也主要由细菌组成，约占粪便固体的60%。

人体在健康情况下，肠道菌群保持相对稳定。这种平衡状态可由应用抗生素、饮食干预、感染、外科手术、肿瘤、免疫功能低下等打破，表现为细菌组成种类、数量、比例、定位和代谢特征的变化。肠道菌群与固有免疫及适应性免疫、新陈代谢、营养获得、胃肠学及体内平衡均有关联，细菌改变与大肠肿瘤、炎症性肠病、肠易激综合征乃至慢性代谢性疾病如肥胖、糖尿病的发生发展具有非常密切的联系。房静远说，常驻肠道菌群在人体主肠道内构成一道生物屏障，抵抗外袭致病菌的入侵、定居，对阻挡病原菌侵犯人体组织起到重要作用。常驻菌群种类与数量的平衡可为个体肠道微生物群落提供稳定的状态。

人体和细菌在黏膜表面的相互作用似乎在免疫系统的发展中扮演了重要角色。正常的肠道菌群能够调节一系列广泛的、功能各异的免疫相关基因的激活或关闭，诱导T细胞和B细胞的活化，从而帮助人体抵御外来病原菌的侵害。

益生菌的活动影响癌前病变

越来越多的证据表明，复杂的肠道菌群在大肠肿瘤的发生中起着重要作用。动物实验发现，在无菌条件下比常规微生物环境中有大肠肿瘤易感基因的突变小鼠肿瘤发生显著减少。然而，与大肠肿瘤具有直接因果关系的微生物感染（细菌或病毒）尚未确定，可能的病原体包括致病性大肠杆菌、拟杆菌属、牛链球菌、多瘤病毒、人乳头瘤病毒和巨细胞病毒等。

房静远说，大肠肿瘤是肠道微生态相关性疾病。法国一位教授将大肠肿瘤患者粪便移植到无菌的小鼠肠道内，发现这只小鼠肠黏膜出现异常隐窝灶和细胞增殖，应用化学诱癌剂，则较之对照组更容易出现大肠肿瘤。

大规模流行病学调查发现，大肠癌高发地区与低发地区人群的肠道菌群组成有很大差异，其结构和特性在大肠癌、癌前病变病人和高危人群中也发生了显著改变。许多研究表明，大肠癌患者的肠道菌群结构与健康个体相比具有明显差异，主要表现为有害菌的增加和有益菌的减少。

短链脂肪酸是人体肠道内最重要的一类细菌代谢终产物，是由肠道菌群分解食物中的膳食纤维而产生的含2个～6个碳链的小分子内源性代谢产物。丁酸盐是短链脂肪酸的一种，是结肠上皮能量的最重要来源。除了能量代谢之外，丁酸盐还具有一些益于肠道健康的重要功能，如维持肠黏膜完整性、调节人体免疫反应、帮助肠神经元成熟等。另外，丁酸盐还可以降低肠道上皮细胞的DNA氧化损伤，诱导DNA损伤的细胞发生分化凋亡，抑制肿瘤细胞的生长增殖，以及降低具有促癌作用的酶的活性，从而抑制肠道炎症和大肠肿瘤等疾病。

“上海交通大学赵立平教授的一项研究发现，大肠癌患者的拟杆菌门数量减少，而变形菌门数量增多，特别是丁酸盐产生菌的显著降低和条件致病菌的显著升高，可能是大肠癌患者肠道菌群结构变化的主要特点。”房静远说。

所谓益生菌，是指在临床实验中已被证实投入后通过改善宿主肠道菌群生态平衡而发挥有益作用，达到提高人体健康水平和健康状态的活菌制剂及其代谢产物。目前，大部分益生菌是乳酸杆菌和双歧杆菌，通过调节肠道微生态平衡和宿主-菌群的共代谢来发挥作用。益生元则是指能够在人体内被肠道菌群利用，从而激发有益菌（包括益生菌）的生长和代谢的食物成分。目前在临床中应用最为广泛的益生元，包括果寡糖、寡聚半乳糖、乳酮糖和菊粉等。益生菌和益生元一起使用时，称为合生元。

益生菌的活动更有可能影响癌前病变的形成或肿瘤发生的早期过程，而乳果糖、乳铁蛋白等益生元和膳食纤维的添加剂则更有助于抑制肿瘤的发展过程。基于动物模型获得的数据，益生菌和益生元的使用已被证明可以通过对病原体的抑制、优化消化过程、提供免疫刺激以及抗肿瘤活性具有局部和全身作用。在人群中，其干预预防和治疗效果因人而异。

构建新平衡可造福人类健康

大肠肿瘤的发生是一个漫长的过程，肠道上皮细胞经历了“正常—过度增生—腺瘤—腺癌”的演变过程。在此过程中，肠道菌群有可能呈现动态变化，反复出现新的平衡。endprint

健康状态下，肠道菌群与人体和肠道微环境保持着平衡状态。当肠道菌群受到体内外的各种刺激时，平衡状态被打破，可复性使菌群组成结构具有向平衡狀态改变的倾向。在某些条件下，如遗传、饮食、环境等多方面因素导致肠道中易诱发大肠肿瘤发生的致病菌占优势，其作用增强。这些肠道致病菌发挥主动性致癌作用而进一步诱发肿瘤。

与此同时，肿瘤的生长使结肠黏膜的屏障功能改变，结肠上皮细胞损伤，肠道局部微环境发生变化，原有的菌群平衡被打破，而菌群自身的可复性使整体肠道菌群不断倾向于新的肠道微环境平衡态。在此过程中，较适合此环境的肠道细菌不断繁殖，不适于在此环境中存活的细菌便不断减少甚至消灭，由此所形成的新的平衡态反映了肠道菌群对大肠肿瘤的作用。若具有促肿瘤作用的细菌占优势，则菌群推动肿瘤的发生发展。反之，若具有抑制肿瘤作用的细菌占优势，则菌群对肿瘤的发生发展发挥保护作用。然而，肠道微环境的改变如何、肠道菌群平衡态的具体构成以及二者之间存在何种关系，仍待进一步研究探讨。

房静远说，总而言之，肠道是一个由肠道菌群和人体共同维持的微生态系统，这一系统结构和功能的稳定对于互利共生的双方都具有重大的意义。大肠肿瘤作为影响人类健康的一种重大疾病，长期以来一直是临床和基础医学研究的热点。而肠道细菌可以通过影响人体的代谢和免疫过程来影响结直肠乃至整个消化系统的正常生理状态和功能，进而对大肠肿瘤的发生风险造成影响。因此，需要更进一步的研究来认识肠道细菌、代谢物和肿瘤发生之间的关系。随着这些问题的解决，我们将更加全面深刻地认识人体肠道菌群对大肠肿瘤的作用机制以及菌群在肿瘤影响下自身的发展变化，这将会为临床预防及治疗大肠肿瘤提供有力的理论指导。

据房静远介绍，上海儿童医院早在2014年就建立了“肠道菌群银行”，将健康人粪便中的功能菌群移植到需要的小病人胃肠道内，纠正肠道微生态失调状态，恢复肠道功能。可见，肠道菌群是人体的密切伙伴，肠道微生态是人体的“功能器官”，用好了可造福人类健康。

肠道微生态有望预测患病风险，检测试剂盒可精准预测大肠癌。这次房静远团队发现，在大肠癌复发患者中肠菌具核梭杆菌含量明显升高，并明确了该菌诱导癌细胞自噬而导致化疗耐药与肿瘤的术后复发机制，从而引起大肠癌患者五年生存率降低。该团队科研人员正在研发基于肠菌的相关检测试剂盒，未来可用于大肠癌的精准预测和靶向治疗。然而房静远坦言，从研究成果到大量的临床试验，再到推向市场真正实现产业化以造福人类，还需要一个漫长的过程。

房静远，国家二级教授、主任医师、博士生导师。上海交通大学医学院附属仁济医院副院长、消化科主任兼大内科主任，上海市消化疾病研究所所长。上海市消化内科临床医学中心主任，上海市消化内科临床质控中心主任，卫生部内科消化重点实验室主任。中国医师协会消化医师分会副会长、中国医促会消化病学分会主任委员、中华消化学会常委兼副秘书长和肿瘤组长、上海市消化学会前任主任委员。endprint