杨 敏， 张盛果 译， 卢明芹 审校

(温州医科大学附属第一医院 感染内科， 浙江 温州 325000)

《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：急性(暴发性)肝衰竭的管理》摘译

杨 敏， 张盛果 译， 卢明芹 审校

(温州医科大学附属第一医院 感染内科， 浙江 温州 325000)

肝功能衰竭， 急性； 肝移植； 欧洲； 诊疗准则

急性肝衰竭(ALF)是指患者出现或进展的急性发作肝功能不全，是一类特定且罕见的综合征，表现为既往肝功能正常的患者出现肝脏血液检测急性异常，引发凝血功能障碍，并出现肝性脑病(HE)导致患者神志改变。当患者出现症状时，需要及时采取适当的医疗措施进行干预。欧洲肝病学会(EASL)发布了2017年版关于急性(暴发性)肝衰竭的临床管理指南，这些建议对我国ALF诊疗观念的更新具有重要的参考和借鉴价值。指南中的证据分级和推荐强度改编自GRADE系统(表1)。

表1 证据及建议分级(改编自GRADE系统)

1 ALF的定义及主要临床特点

ALF是指既往肝功能正常的患者出现或进展的急性肝功能不全，表现为肝功能检测异常，伴随黄疸及凝血功能异常，可出现HE致神志改变，伴或不伴有肝外器官功能衰竭。HE的临床表现对于ALF的诊断非常关键，但最初的神志改变往往十分轻微，因此必须严密监测HE的早期迹象(Ⅱ-2，1)。

许多全身性疾病的患者都可能出现凝血功能障碍、血清转氨酶增高、胆红素异常以及意识水平的改变，若没有原发性肝损伤，应考虑这类患者为继发性肝损伤而非ALF，需着重于原发疾病的治疗。出现凝血障碍但意识水平未改变的患者定义为急性肝损伤(acute liver injury，ALI)。严重的ALI表现为肝损伤指标(血清转氨酶)升高及肝功能受损(黄疸及INR>1.5)的综合征，常在HE前出现(Ⅱ-2，1)。国际肝病学会小组委员会声明(1999年)将超急性肝衰竭的病程定义至<10 d，暴发性肝衰竭为10～30 d，而亚急性肝衰竭的病程则为5～24周。

有急性临床症状的慢性自身免疫性肝炎、Wilson病及布加综合征的患者当HE发生时，也可将其归为ALF，尽管这类患者有预先存在的肝脏疾病导致其肝脏血液检测异常和凝血功能障碍(Ⅱ-2，1)。

2 欧洲的ALF负荷

ALF是一种罕见的诊断，为了评估预后、优化管理并进行适当的多中心研究，需要多中心数据如欧洲ALF登记处(Ⅱ-2，1)。ALF在欧盟造成的负担并不明确。肝移植(liver transplantation,LTx)只在很小一部分ALF患者中得以应用。LTx的临床应用因病因和地区而异(Ⅱ-3，2)。病毒引起的疾病发病率在欧洲大幅下降，但是在世界范围内(尤其是亚洲及非洲)，病毒感染依旧是造成ALF的常见病因，主要有HAV、HBV和HEV。如今欧洲造成ALF最主要的病因是药物性肝损伤。超急性肝衰竭和ALF比较容易诊断，但亚急性肝衰竭常被误诊为肝硬化从而错过LTx的时机(Ⅱ-2,1)。

3 评估与管理简报

当ALF患者出现临床症状时，需要立即采取医疗措施进行干预。通过肝活组织检查排除肝硬化及酒精性肝损伤，寻求具体病因，随后根据不同的病因决定后续治疗方案。肝脏恶性浸润、急性缺血性损伤及某些系统性疾病引起的ALF不需要进行LTx。药物性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及部分不确定的病因引起的ALF可能需要进行LTx。

3.1 排除肝硬化和(或)酒精性肝损伤的存在 亚急性肝衰竭的临床及放射学表现与肝硬化相似(Ⅱ-3,1)，应注意鉴别，可通过肝活组织检查明确诊断。ALF患者肝活组织检查的适应证有限，优先采用颈静脉途径，需在有丰富经验的机构进行，并经有肝脏病理学经验的组织病理学家评估，排除潜在慢性肝病、恶性肿瘤及酒精性肝病的存在，但肝活组织检查并不能提供患者的预后信息(Ⅱ-3,1)。应当尽早将患者转诊至专科中心进行适当的分类，选出可能受益于LTx的患者，同时为没有进行LTx的患者提供专业的医疗条件以最大化其生存率(Ⅲ,1)。

3.2 寻求病因 ALF的病因可以为预后及治疗方案起到参考作用，尤其在是否需要进行急救LTx的问题上。

3.3 无需进行LTx的病因 部分病因造成的ALF不适宜进行LTx，包括：肝脏恶性浸润、急性缺血性损伤以及其他系统性疾病。

肝脏的恶性浸润好发于转移性乳腺癌和淋巴瘤，可造成ALI或ALF。这类患者不适合进行LTx，因此早期诊断非常重要。对于有癌症或显著肝肿大病史的患者，应采用影像学或肝活组织检查排除恶性浸润可能(Ⅱ-3,1)。

肝脏的急性缺血性损伤常见于老年患者，有心血管疾病和严重充血性心脏病的患者风险更高。其通常发生在右心功能不全和肝淤血患者中，伴随一系列的缺氧或低血压(即缺氧性肝炎)表现，根据病因不同，可以分为心脏衰竭、呼吸衰竭和感染性休克/低血压3种亚型。急性缺血性损伤发生时可能没有低血压表现，可以通过改善血流动力学状态解决，其并非是紧急LTx的适应证(Ⅱ-3,1)。

其他病因包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、黄磷中毒等，传染病如疟疾、登革热和立克次体病也可导致继发性肝衰竭。

3.4 可能需要紧急LTx的病因 需要进行紧急LTx的病因有药物性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及部分不确定的病因。

药物性肝损伤是严重ALI和ALF最常见的病因，尤其是对乙酰氨基酚过量(paracetamol overdose,POD)相关性肝损伤。入院时，每个患者都应该进行毒理学检测和对乙酰氨基酚水平测定，尽管后者常表现为阴性。若患者已出现凝血功能障碍和血清转氨酶升高，应加用N-乙酰半胱氨酸进行治疗(Ⅱ-2,1)。N-乙酰半胱氨酸在POD后早期使用(<15 h)已被证明可以延缓肝损伤的进程，而且POD后48 h给药对器官功能不全也有益处。相较于单次服药，交错摄入对乙酰氨基酚的患者更易出现多器官功能衰竭，预后更差(Ⅱ-3,1)。非对乙酰氨基酚药物引起的药物性肝中毒所致的ALF是一类排除性诊断(Ⅲ，2)，常见药物有抗结核药物(异烟肼)、抗生素(呋喃妥因和酮康唑)、抗癫痫药(苯妥英钠和丙戊酸钠)、非甾体类抗炎药和其他药物如丙硫氧嘧啶、双硫仑。多个胸科协会的指南已指出对于出现高转氨酶血症或黄疸的患者应当停止抗结核化疗。

可以造成ALF的肝炎病毒有：HAV、HBV和HEV。除肝炎病毒外，可以造成ALF的病毒还有单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒。诊断时应始终进行病毒病因学和共同作用因素的筛查(Ⅱ-2，1)，虽然病毒感染并不总是ALF的病因，但可能是作为共同因素参与，也可考虑治疗。

当患有其他自身免疫性疾病的患者出现ALF时应怀疑自身免疫性病因；这类患者常有球蛋白比例升高和自身抗体阳性，这些特点有可能缺如，因此需要通过肝活组织检查来确诊。早期使用激素治疗可能有效，但若7 d内病情未改善，需要考虑紧急LTx，激素的使用也可能因并发感染增加病死率(Ⅱ-2，1)。

其他比较少见的引起ALF的病因有：布加综合征、Wilson病、蕈类中毒、妊娠相关ALF、半肝切除术诱导的ALF、热射病、ALI/ALF的继发病因。从临床角度进行评估对鉴定这类不常见的ALF病因非常关键(Ⅲ，1)。伴随着严重腹水的ALF应怀疑急性布加综合征，其诊断需要建立在影像学技术的基础上(Ⅱ-3，1)。Coombs阴性溶血性贫血、高胆红素/碱性磷酸酶比值是Wilson病所致ALF的临床特征(Ⅱ-3，1)。妊娠急性脂肪肝和HELLP综合征所致ALF应尽快终止妊娠，尤其是乳酸水平增高和出现HE的患者；并向患者提供脂肪酸缺陷的筛查(Ⅱ-3，1)，终止妊娠可以改善孕妇预后，一般不考虑紧急LTx。半肝切除术诱导的ALF并非紧急LTx的适应证。ALI/ALF的继发病因包括败血症、疟疾、钩端螺旋体、立克次体病等，这种情况一般不考虑紧急LTx。在诊断时还应进行以ALF为临床表现的全身性疾病筛查(Ⅲ,1)。

3.5 ICU以外的一般支持管理 患者入院时应对其进行全面的临床评估，向患者及家属仔细询问病史，用特定的实验室检测来评估肝损伤的严重性，确定病因，评估患者预后及是否需要紧急LTx，排除并发症如急性胰腺炎等。入院后患者应行X线胸片、超声心动图、肝脏超声(检查血管是否通畅以及血流方向，肝脏的质地和大小，脾脏的大小)检查，可考虑使用CT扫描检查肝脏质地和大小、血管完整性，排除胰腺炎和脐静脉开放(肝硬化)的存在。

对ALF的诊断应建立在所有的临床证据之上，采取适当的调查并与三级中心讨论，尤其是针对亚临床病程的患者(Ⅲ，1)。应经常进行高年资医师临床讨论(至少2次/d)，并对生理参数、血液结果和代谢状况进行评估(Ⅲ，1)，应用每小时尿量和肌酐检测来评估肾功能(Ⅲ，1)。

ALF患者最常见的死因是多器官功能衰竭和严重的脓毒症，因此，对ALF患者的一般支持管理应该侧重于感染的预防和积极治疗。ALF的演变具有高度的不可预测性，特别是超急性肝衰竭。所有表现为严重ALI的患者都应考虑转至移植中心或三级医疗单位。肝外器官受累造成临床症状恶化时应将患者转移至ICU或三级医疗单位(Ⅲ，1)。ALF是一种罕见的临床综合征，即使是轻度的HE也可能在数小时内进展至危及生命的程度。因此，当观察到任何精神改变、INR>1.5、出现低血糖或代谢性酸中毒时便应将患者转院至经验更丰富的专业肝病机构进行治疗。

4 器官管理

4.1 心血管管理 大部分ALF或严重ALI患者会出现全身血管扩张，有效血容量减少。大部分患者会有容量不足的临床表现，需要晶体液进行液体复苏(Ⅱ-1，1)。有数据表明，过量的液体和持续的正向液体平衡会造成患者病死率增高。静脉压力升高可引起组织水肿和微循环血流损伤加重。右心压力升高不利于肝静脉回流，从而影响肝脏功能和再生、肠道完整性和肾功能。因此，容量过载和容量不足均对患者不利(Ⅱ-2，1)。

持续的低血压需要重症监护管理，可在合适的监测手段指导下应用升压药物(Ⅱ-3，1)。去甲肾上腺素是一种可供考虑的升压药(Ⅲ，1)，初始剂量为0.05 μg·kg-1·min-1。但目前尚无文献明确目标血压范围(Ⅲ，2)。缺氧性肝炎需要考虑使用正性肌力药(Ⅱ-3，1)。对于用升压药抗休克疗效不佳的ALF患者给予生理剂量的氢化可的松效益如何，目前仍不明确。氢化可的松不能降低患者病死率，但可以减少升压药的剂量需求(Ⅱ-1，1)。

4.2 呼吸系统管理 对ALF患者应使用标准镇静和肺保护性通气技术(Ⅱ-3，1)。患者进展至高等级HE时，需要用侵入性气道管理来保护患者气道。因为存在依从性差、误吸和神经功能恶化的高风险，有HE风险或严重代谢紊乱的患者应避免使用非侵入性通气支持。应避免严重的高/低碳酸血症(Ⅲ，1)，并定期进行胸部物理治疗，防止呼吸机相关肺炎的发生(Ⅲ，1)。

4.3 胃肠道管理 应鼓励ALI患者经口摄入营养。ALF患者静息能量消耗增加，因此肠内或肠外营养是有必要的(Ⅱ-3，1)，早期采用肠内营养可以尽可能减少肌肉质量的损失并降低胃肠道出血的风险。但当HE进展时应避免对患者使用鼻胃管进行鼻饲(Ⅲ，1)，实施肠内营养时需检测血氨(Ⅲ，1)。

质子泵抑制剂的使用很广泛，使用时应注意平衡发生呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌感染的风险(Ⅱ-3，1)，肠内营养建立时应考虑停用质子泵抑制剂(Ⅲ，1)。

4.4 代谢管理 ALF通常与电解质、代谢紊乱有关，在超急性肝衰竭患者中很常见，尤其是合并有急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)者。常见的电解质、代谢紊乱有低血糖、低钠血症，超急性肝衰竭患者常有酸中毒、血乳酸升高和碳酸氢盐减少。需要严密关注ALF患者生化指标的异常并进行纠正(Ⅲ，1)。

ALF患者中低血糖很常见，与病死率升高有关，需要进行纠正，纠正时应避免造成高血糖(Ⅱ-3，1)。低钠血症不利于患者预后，应将血钠浓度维持在140～150 mmol/L(Ⅱ-2，1)。乳酸升高与代谢产物增加和机体清除功能下降有关，可视为预后不良的指标；肾脏替代治疗(renalreplacement therapy，RRT)可用于纠正酸中毒和代谢紊乱(Ⅱ-3，1)。

4.5 AKI和肾脏替代治疗 ALF患者中AKI很常见。AKI的风险因素包括高龄、对乙酰氨基酚诱发的ALF、低血压、全身炎症反应综合征以及感染的存在。预防AKI发生的策略包括：纠正低血压、积极治疗感染、避免肾毒性药物的使用、谨慎应用需要静脉造影的放射操作。

有持续高氨血症的患者可考虑早期使用RRT，以控制高血氨症、低钠血症和其他代谢性异常，调控体液平衡，还可调控体温(Ⅲ，1)。RRT循环中抗凝剂使用依旧存在争议，若使用枸橼酸作为抗凝剂需严密监测患者代谢状态(Ⅱ-2，1)。严重的ALF患者应使用持续性RRT而不是间歇性血液透析(Ⅲ，1)。

4.6 凝血：监测和管理 凝血功能紊乱是诊断ALF的重要条件之一。PT或INR的迅速改变是特征性的，具有重要的预后价值。通常不支持新鲜冰冻血浆和其他凝血因子的使用，只有在特定的情境如颅内压监测下或活动性出血时可以考虑应用(Ⅱ-3，1)。输血血红蛋白的目标值是7 g/dl(Ⅱ-2，1)，日常检查时应注意预防静脉血栓形成(Ⅲ，1)。

4.7 脓毒症、炎症和抗炎治疗 感染并发症是ALF的主要死亡原因。细菌性感染在60%～80%的患者中都有记录，最常见的是肺炎(50%)、泌尿道感染(22%)、静脉导管引起的菌血症(12%)和自发性菌血症(16%)。革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌是最常见的菌株，病毒感染和巨细胞病毒的再激活在危重患者尤其是ALF患者中也很常见。对ALF患者进行感染的诊断是很困难的，临床上应始终保持对感染发生的警惕性，常规的微生物检测可以早期发现感染并加以治疗。入院时应对血液、尿液和适当的标本进行检测化验。应定期监测所有ALF患者的培养结果(Ⅲ，1)。

目前没有证据表明预防性抗生素、不可吸收抗生素和抗真菌药物可以提高ALF患者的生存率(Ⅱ-2，1)。

广谱抗生素一般用于覆盖常见的病菌，如金黄色葡萄球菌、链球菌或革兰阴性杆菌。当患者出现HE进展、全身炎症反应综合征征象、感染的临床表现时应早期进行抗感染治疗(Ⅱ-3，1)。对长期重症监护的多器官功能衰竭患者应在生物标志物的指导下进行抗真菌治疗(Ⅱ-3，1)。

4.8 中枢神经系统 HE是ALF的重要症状，表现为意识水平的降低和神经递质的改变。其他表现包括头痛、呕吐、扑翼样震颤、激越、反射亢进和阵挛。应对患者进行强制性的临床和神经系统检查，以早期发现HE并监测其进展。轻度脑病患者应该经常检查有无脑病恶化的征象(Ⅲ，1)，注意格拉斯哥昏迷量表评分的变化。对3、4级脑病患者应行气管插管以策安全，防止患者误吸，定期检查患者有无颅内高压(Ⅲ，1)。经颅多普勒是一种有效的非侵入性监测工具(Ⅱ-3，1)。使用有创颅内压监测的患者应经过高度选择。当发展至3、4级昏迷，已行气管插管和机械通气的颅内高压高风险患者出现以下情况时，可考虑使用有创颅内压监测：(1)年轻患者有超急性或急性临床表现；(2)血氨浓度>150～200 μmol/L且在初次治疗后(RRT或液体疗法)没有降低;(3)肾损伤;(4)升压药支持(>0.1 μg·kg-1·min-1)(Ⅱ-3，1)。脑水肿引起颅内高压是ALF患者HE常见的并发症，当出现颅内高压时，应将患者头部抬高30°，避免发热、低血糖或高血糖，调整血清钠浓度在140～145 mmol/L。颅内压波动患者应使用甘露醇或高渗盐水，可考虑使用短期过度通气(监测反向颈静脉血氧饱和度以防止严重的过度通气以及脑缺氧的发生)；亚低温和吲哚美辛可用于不可控制的颅内高压，后者只能在脑血充血的情况下使用(Ⅱ-2，1)。

5 人工肝和生物人工肝装置

肝脏辅助装置在近些年备受关注，有分子吸附再循环系统、普罗米修斯系统、体外肝辅助装置系统、血浆置换等。生物型人工肝系统很复杂，它可以促进毒素的清除和代谢，并支持肝细胞功能，被分为全器官灌注(人或异种灌注)、肝细胞(猪或肝母细胞瘤)附着于中空反应器并在血浆分离后灌注以及肝细胞或干细胞的移植。肝脏支持系统(生物或吸附剂)应仅用于随机对照试验背景下(Ⅱ-1，1)，随机对照试验中的血浆置换已被证明可以提高未移植的ALF患者生存率，并可改善免疫功能失调(Ⅰ，1)，血浆置换对及早治疗和最终不进行LTx的患者效果更佳(Ⅰ，2)。

6 肝移植(LTx)

6.1 评估及预后 LTx被认为是过去40年ALF治疗最重要的进展，提高了患者生存率。紧急LTx后的1年生存率略低于常规的移植，但是依旧有惊人的80%。尽早识别出无法依靠单纯药物治疗保证存活的患者，对于筛选LTx的候选者非常重要。

6.2 预示预后不良的临床特征 即使是疾病的早期阶段，也有可能出现预示患者预后不良的因素，包括HE、肝外器官衰竭、不良病因和表现、肝损伤严重程度。

由HE引起的意识水平改变具有重要的预后意义。肝外脏器衰竭，特别是肾衰竭，是患者危重的一个标志，且与病死率升高有关。凝血功能紊乱的实验室指标对所有原因造成的ALF都具有预后意义，但需要医疗干预的阈值因病因不同而不同，且随患者的状态和年龄而改变。例如，INR为2.5时，需要立刻对亚急性肝衰竭患者进行医疗干预，但对对乙酰氨基酚引起的ALF则不需要；V因子水平<20%对30岁或更年轻的患者而言预示着预后不良，但在老年患者中该阈值提高到了30%。

6.3 移植选择标准 转氨酶降低、胆红素和INR升高及肝脏缩小是预后不良的标志，应将这类患者转移至移植中心。目前国际上并没有统一的选择标准，欧洲比较常用的有国王学院标准和Clichy标准。符合这两个标准的患者应考虑LTx(Ⅱ-2，1)。预后评估不仅应在移植中心进行，在初诊机构也应进行，患者转院至专业中心的决定应该尽早作出(Ⅲ，1)。HE的发展具有重要的预后意义，其发生表明肝功能严重受损；在亚临床病程的患者中，即使低等级脑病也预示着严重预后不良(Ⅱ-2，1)。具有更严重肝损伤、肝外器官功能衰竭和亚临床病程的患者预后更差(Ⅱ-3，1)。

6.4 LTx：伦理问题、术后早期及转归 评估ALF患者是否进行紧急LTx需要有充足经验的多学科团队的介入(Ⅲ，1)，应尽早筛选出符合移植标准且合适的移植受者，以确保有足够的时间为LTx寻找到合适的供体。在LTx名单上的ALF患者应具有获得捐赠器官的最高优先权(Ⅲ，1)。存在恶化倾向，可能需要进行LTx的ALF患者应当在HE出现前就转院至专业中心以便于评估(Ⅲ，1)。

不可挽回的脑损伤是LTX的禁忌证(Ⅱ-3，1)，通常指持续的双侧瞳孔无反应且没有自主呼吸，大脑中动脉血流减少或脑灰白质分辨率降低并有海马钩回疝的证据。其余如不可控的急性呼吸窘迫综合征、出血性胰腺炎等都是相对禁忌证。对急性HBV感染者进行LTx需要持续治疗以抑制病毒复制(Ⅱ-3，1)。进行LTx后的患者生活质量总体是好的，但慢性排斥反应的风险仍存在。

7 儿童ALF

儿童ALF是一种多系统综合征，定义为：肝脏原因的凝血障碍表现为PT>15或INR>1.5，且不能被维生素K纠正并伴随临床HE;或者PT>20或INR>2.0伴或不伴HE。HE并非定义儿童ALF的必需条件(Ⅱ-3，1)。常见病因有急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、妊娠期同种免疫型肝脏疾病和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等。部分病因对儿童来说是特异性的，尤其是代谢紊乱(Ⅱ-3，1)。

对儿童的移植标准与大人的不同(Ⅱ-3，1)，LTx是提高符合不良预后的ALF患儿预后唯一有效的治疗。纳入移植名单的标准并未验证，但INR>4，总胆红素>300 mol/L(17.6 mg/dl)而不论有无HE是当前广泛接受的纳入移植名单的标准。

[本文首次发表于J Hepatol, 2017, 66(5): 1047-1081]

EASLclinicalpracticalguidelinesonthemanagementofacute(fulminant)liverfailure(2017)

YANGMin,ZHANGShengguo,LUMingqin. (DepartmentofInfectiousDisease,TheFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou,Zhejiang325000,China)

liver failure, acute; liver transplantation; Europe; practice guideline

R575.3

B

1001-5256(2017)10-1883-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.007

2017-05-31；

2017-05-31。

杨敏(1993-)，女，主要从事内毒素耐受的机制及其在肝功能衰竭中的应用研究。

卢明芹，电子信箱：lmq0906@163.com。

引证本文：YANG M, ZHANG SG, LU MQ. EASL clinical practical guidelines on the management of acute( fulminant) liver failure(2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1883-1887. (in Chinese)

杨敏， 张盛果， 卢明芹. 《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：急性(暴发性)肝衰竭的管理》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 19883-1887.

(本文编辑：王 莹)