陈 文，裴铁柱，李艳玲，凌华枢，邱索平，李 鹏

（1.从化出入境检验检疫局，广东广州 510900；2.中国动物卫生与流行病学中心，山东青岛 266032）

出口实验猴产业发展中检验检疫问题研究

陈 文1，裴铁柱1，李艳玲1，凌华枢1，邱索平1，李 鹏2

（1.从化出入境检验检疫局，广东广州 510900；2.中国动物卫生与流行病学中心，山东青岛 266032）

实验猴产业作为生物医药产业链的纽带，正步入关键期、黄金期。本文结合广州市从化区出口实验猴产业的实际情况，介绍了出口实验猴的养殖情况、出口情况、产业前景、机遇与挑战，阐述了影响实验猴产业发展的几个关键因素，包括国内外市场、饲养技术、动物卫生检疫、生物安全风险等，分析了在检疫监管方面的做法及存在的问题，并对实验猴产业的发展提出了建议，如制定检疫监管规程、优化检疫监管制度、加强技术保障能力建设、建立实验动物产业动态信息平台、加强与地方政府的沟通合作等，以期为促进出口实验猴产业的可持续发展提供借鉴。

实验猴；出口；市场；动物检疫；可持续发展

Abstract：As an important link of the domestic and foreign bio-pharmaceutical industry chain，the exported laboratory monkey industry is stepping into“golden period”. Based on the actual situation of the exported laboratory monkey industry in Conghua District of Guangdong Province，the situation of breeding and exportation of laboratory monkeys，industry prospects，opportunities and challenges were introduced and several key factors influencing the monkey industry were expounded，including domestic and foreign markets，breeding technology，animal quarantine，as well as bio-safety risk. Then practice in inspection，quarantine and supervision and related problems during the practice were analyzed. In order to offer useful references for promoting the sustainable development of exported laboratory monkey industry，suggestions were also proposed，such as formulating procedures of quarantine and supervision，optimizing the system of quarantine and supervision，strengthening capacity building of technical support，establishing dynamic information platform for laboratory animal industry，and intensifying communication and cooperation with local governments，etc.

Key words：laboratory monkey；export；market；animal inspection and quarantine；sustainable development

医学实验动物主要用来预测新药的药理、药效、药代动力学及毒理，各类动物实验在新药研发的不同阶段起着不同的作用。在所有的实验动物中，实验猴作为与人类亲缘关系最为接近的物种，属于实验动物中的高端产品，也是动物实验中的关键因素。我国出口的实验猴，主要供应全球生物医药领域的医药研发合同外包服务机构（Contract Research Organization，CRO）。美国生物医药产业在动物福利、动物实验平台等方面占据独特优势[1]，欧洲、日本等制药巨头也相继在美国设立研发中心，使得大量动物实验被转移到了美国。美国一直是出口实验猴的主要市场，且在生物医药科技研发及构建平台过程中，投入了大量的人力、财力、物力，以推动非人类灵长类实验动物科学的发展，并将实验猴的利用、资源储备和标准化作为科技发展战略中的重要内容[2]。出口实验猴产业已成为国际生物医药科技产业链条上的重要一环。

1 出口实验猴产业发展概况

1.1 养殖情况

目前，我国出口实验猴养殖企业有20余家，总存栏量约30万只，主要分布在广东、广西、云南和海南等省份，早期以出口猕猴为主，近期以出口食蟹猴为主。广东省从化区的实验猴养殖场是业内知名企业，存栏量约5万只。其产研一体化发展较快，建立了动物疾病模型研究团队，通过了国际实验动物评估和认可委员会（AAALAC）的认证，并且积极筹建与国际接轨的药物非临床研究质量管理规范实验室——GLP（Good Laboratory Practice）的认证实验室。

1.2 出口情况

近年来，我国的实验猴主要出口美国，2014—2016年的市场份额分别高达66.00%、65.31%和74.32%（表1）。我国出口欧盟、日本和韩国的数量大幅下降。其主要原因是动物实验直接转移到了出口实验猴饲养基地进行。以从化区单一口岸为例，2016年共出口美国8 360只实验猴，占我国出口实验猴的34.4%，同比增长97.0%；货值1 214万美元，同比增长121.0%。截至2017年上半年，已出口实验猴3 216只，据预测，2017年下半年出口会同比增加，预计全年出口总数将和去年基本持平。

表1 2014—2016年美国进口实验猴情况

1.3 产业前景

现阶段，全球大批“重量级”药品的专利保护将过期或已过期，因此各大药企致力于新药研发。实验猴作为新药研发及上市过程中必须要经过的“铁门槛”，全球每年需求量约为5万只，以食蟹猴为主。美国作为主要市场，进口实验猴数量连续5年保持增长态势，出口实验猴具有良好的市场前景（表2）。

表2 美国发布的2012—2016年进口实验猴数据（单位：只）

1.4 机遇与挑战

受益于良好的外部环境，全球CRO行业市场的年均增长速度保持在10.0%左右，为出口实验猴产业发展带来了新的机遇。但为了降低成本，全球各大CRO公司在保证实验质量和安全的前提下，将动物实验转移到实验猴养殖基地是大势所趋。所以实验猴养殖基地的实验室必须通过国内外的GLP官方认证，确保用于安全性评价的动物实验数据能够得到国际认可，这预示着对实验猴行业提出了更高的标准化和产业化要求。

2 影响实验猴产业的关键因素分析

2.1 国内外市场影响

作为实验猴的主要市场，全球生物医药领域的CRO公司数量已超过1 100家，其中排名靠前的有科文斯（Covance Research）、查尔斯河实验室（Charles River Lab）、新日本（SNBL）等[3]。根据2010—2016年全球CRO行业的市场容量预测，美国和西欧的CRO市场规模年增长率分别为9.60%和9.40%，而东欧、中国、印度、亚洲其他国家、拉丁美洲及其他地区的年增长率分别为11.40%、20.00%、14.85%、15.60%、9.80%，均高于欧美地区，且我国CRO行业的增长速度居全球首位。由此可知，实验猴产业的市场发展形势较好（图1）。

图1 2010—2016年全球CRO市场容量测算

我国出口实验猴产业仍将长期依赖美国15家实验猴用量或存栏量领先的生物医药研发机构（图2）。美国实验猴存栏总量和实验用量直接决定实验猴的需求量。近年来，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）每年资助美国非人类灵长类研究中心（Non-human Primate Research Center，NPRC）10亿美元。美国实验猴的存栏总量和实验用量均在稳定增长。科文斯和查尔斯河实验室所需高品质实验猴，主要来自广东省从化区实验猴养殖基地。据分析，美国其他有资质的进口商也极可能参与到进出口的活动中，这对实验猴产业发展十分有利。

图2 美国15家实验猴存栏总量/实验用量领先机构（单位：只）

2.2 饲养技术影响

饲养技术是实验猴品质控制的核心，贯穿于整个养殖周期，连结每一个管理环节，直接影响实验猴品质的等级划分。实验猴品质等级可分为普通饲养级、清洁级和SPF级（无特定病原体的动物）3个级别，由于SPF级动物对实验结果的准确性、可重复性及人兽共患病防控有多重保障作用，因此SPF实验猴是国际市场上的畅销产品。SPF种群饲养技术可以从根本上影响实验猴产业的发展。SPF实验猴具体质量标准见表3。

表3 SPF实验猴质量标准

2.3 动物卫生检疫影响

动物卫生检疫是出口实验猴质量安全把关的重要措施，必须严格按照进口国检疫要求进行。美国在检疫方面提出如下要求：一是来自非疫区的健康猴群；二是临床检查健康，未发现传染病症状；三是结核病皮内注射试验阴性；四是沙门氏菌和志贺氏菌肛拭培养阴性。出口实验猴动物卫生检疫的高风险项目是人兽共患病，如发现结核病阳性，则扑杀全群动物，这意味着该企业在未来将丢失实验猴市场。由于结核病的筛选受多种因素影响，容易出现假阳性。主要有以下原因：一是结核杆菌种类繁多且存在变异性，具有较强的抵抗力；二是结核菌素试验干扰因素多，结核分枝杆菌检测试剂种类多、特异性不够强；三是用旧结核菌素（OT）进行结核菌素皮试属于初筛检疫；四是不同来源的动物在运输过程中存在交叉感染的风险[1]。另外，由于不同的病原微生物感染对动物实验结果会产生不同的影响，因此商业品质指标监测需对30多种特殊病原微生物进行动物卫生检疫，要求极高（表4）。

表4 不同病原微生物感染对动物实验结果的影响

可见，动物卫生检疫在技术上可直接制约实验猴产业的发展。这提示我们，必须发挥检验检疫的技术优势，既要确保动物卫生风险可控，又要将把关服务作为重点技术保障，把促进实验猴产业发展的动物卫生检疫技术，作为检企质量共建的核心内容。

2.4 生物安全风险影响

实验猴养殖基地的生物安全风险因素较为复杂，涉及多方面、多环节和多层次，主要包括重要的人兽共患病、实验猴生产及防疫、质量检测标准操作程序、微生物和环境质量控制标准等。随着实验猴基地GLP认证实验室的投入使用，生物安全风险对出口实验猴产业的影响越来越显著[2]。

2.5 实验动物福利保护的影响

实验动物福利在WTO成员国之间的国际贸易中引起了广泛地关注，发达国家尤其是欧美等国高度重视动物福利，已形成动物福利贸易壁垒。我国部分饲养、管理的实验动物由于达不到实验动物福利标准而影响出口，我国的动物产品、化妆品、制药业等的生产过程涉及实验动物福利保护问题，屡次受到其它国家贸易保护的干预、调查和抵制。出口实验猴作为非人灵长类实验动物又最受动物福利保护组织关注，存在空运严重受阻现象。上述造成中国出口实验猴产业的综合成本和贸易风险都非常高。

3 检疫监管做法及存在的问题

广东出口实验猴检验检疫业务经过30多年的发展，形成了以风险管理为核心，以检测技术为保障，统筹考虑动物福利要求和实验动物质量分级等因素的监管模式。

3.1 具体做法

严把“四道关、一条防线”，建立大数据档案系统。（1）分类饲养管理关：根据不同用途分为商品猴和繁殖猴，对商品猴又按不同年龄、性别分开饲养，严格保障相应的动物福利。（2）营养保障关：投喂适口的全价饲料和青饲料。（3）病猴隔离制度关：对日常患病动物进行隔离治疗，或是隔离复查，直到复检结果正常后才能合群。（4）微生物监测关：不同的猴群对应不同的监测频率。（5）一条防线：出口前的隔离检疫是质量把关的最后防线，实施逐只检疫，检企对实验室结果进行比对，确保质量安全。与此同时，要监督企业对装载出口实验猴的运输工具和笼具进行有效消毒和防疫处理，要求企业对每一只猴子进行固定编号，对应编号建立体检信息数据库，包括年龄、性别、体重、毛色、家谱、体检报告、临床病史、微生物指标等动态信息。通过查询功能可对每一只猴子的动物卫生情况进行全方位评价。

得益于良好的执法把关服务体系，从化辖区的出口实验猴多年来未出现过国外质量通报，产品质量享誉国际市场，在国际生物医药产业链条上起到了重要作用。在全国率先形成了实验猴产业集聚优势，为广东省生物医药科技产业发展，构建国际竞争新优势提供了有力支撑。

3.2 存在的问题

检验检疫技术执法的显著特征是通过技术措施来服务国家的政治、外交、经济贸易大局。技术执法能力对监管水平提升、贸易纠纷、应对技术贸易壁垒等起着至关重要的支持作用。出口实验猴产业发展虽然受多种因素影响，但深层次的问题仍回归到核心技术的限制。现综合关键影响因素和监管做法，归纳为2大类、共6方面的技术问题。

3.2.1第1大类是监管模式的信息化程度不高。一是当前信息化技术手段运用不足，检验检疫管理重点以隔离检疫抽样为主，体系监管水平有待提升。如，企业档案管理系统和e-CIQ模块功能对接存在困难，无法通过e-CIQ直接采集企业数据，很难实现产品追溯的完整性和有效性。二是实验猴疫病监测未纳入政府风险监测范畴，人兽共患病风险排查机制不健全[3]。三是出口实验猴通关便利化措施有待完善，通关过程存在风险。如高温季节，出口实验猴在机场密闭货仓等待时容易发生热应激。

3.2.2第2大类是检疫技术科研创新力量不足。一是实验猴涉及的人兽共患病种类多、风险高。我国在这领域的科研基础相对薄弱，全面开展常规检测的难度较大，个别项目还须出具通过国际认可的第三方检测报告，实验室的检测能力与检测需求存在一定差距。二是出口实验猴卫生检疫重点关注的结核病和B病毒检疫技术应用比较单一，难以有效应对技术贸易壁垒。一方面，对B病毒采取以ELISA为代表的血清学检测技术，可因不同的抗原或不同系统的实验室导致检测结果差异明显（表5）；另一方面，猴结核菌素皮内变态反应在国内外尚无适用性验证评估。同时，对实验猴结核阳性的复核检测尚无国际通用做法。如：培养法耗时长，并且受到生物安全管理规定的约束，一般不采用；γ-干扰素体外释放检测法（IFN-γELISA）试剂成本较高，对采集的血样需在30 h内进行检测，且尚未验证是否适用牛羊之外的实验猴等；常规ELISA方法缺乏成熟的市场化试剂；核酸检测方法需对样品进行病原菌核酸提取，需注意防止核酸污染造成的假阳性。企业在贸易合同中难以通过有效的技术联用手段来化解假阳性带来的风险[4]。三是对主要进口国家、地区针对实验猴制订的技术法规、检测标准及相关信息了解不全面。

表5 2011年3月美国国家灵长类中心B病毒的室间比对情况

4 促进实验猴产业发展的措施建议

深化“放管服”改革，充分发挥检验检疫技术把关职能优势，打造信息化监管与技术服务平台。积极探索“互联网+”监管方面的科学应用，通过集成化、现代化技术手段，实现检企信息系统对接，发挥大数据作用，促进贸易便利化；强化技术保障能力建设，消除技术壁垒，积极开展技术贸易措施研究，建立反制储备，为产业发展保驾护航；优化检企务实合作机制，建立高质权威产业动态信息平台，助推产业升级，提供技术信息服务，使检验检疫监管走上质量和效益协同发展的轨道。

4.1 制定检疫监管规程

相比早期出口实验猴养殖业发生了显著的变化，实验猴产业发展正向与国内外CRO公司接轨的动物实验平台服务方向发展。检验检疫机构应围绕实验猴饲养管理、动物福利、病原检测、生物安全等方面出现的新要求和新变化，制定相应的监管规程，全面提升检疫监管体系的科学性、针对性和有效性。

4.2 优化检疫监管制度

一是探索“互联网+”监管模式，使我国电子检验检疫主干系统（E-CIQ）的监督管理、实验室管理等功能模块与企业端信息管理系统对接，全面实现无纸化，突出智能化，实现全程移动可视查验，工作记录及时反馈E-CIQ留痕，提升信息化监管水平；二是建立出口实验动物检疫监管绿色通道，提升口岸通关率。三是探索实施SPF动物直放模式。由于SPF实验猴是不携带特定病原体的动物，检疫机构可直接采信大数据，直报直放。

4.3 加强技术保障能力建设

一是建立先进的猴病区域中心实验室，积极引进科技人才和先进设备，培养专家型人才，加强与国内外先进猴病实验室的合作交流，定期开展重要检测项目的比对，全面提高检测能力，实现检测资源共享，为实验猴产业的发展提供更有力的技术支撑。二是发挥辖区实验动物资源优势，针对猴结核病制定IFN-γELISA、核酸分子生物学检测方法标准，开展联合运用多种检测技术应用，研究建立结核皮试阳性动物的复核检测规程，填补国内外在这方面的空白，为企业应对假阳性风险提供技术标准或法规依据。如，采用IFN-γELISA法进行复核检测，再辅助采用经验证可靠的PCR等核酸检测方法进一步复核，或直接采用核酸检测方法进行复核检测[5]。

4.4 建立实验动物产业动态信息平台

积极发挥广东检验检疫协会的作用，加强与实验动物行业协会或商会的合作，通过《检验检疫与对外贸易参考信息》及时提供有效的国内外检验检疫、对外贸易的政策法规和最新消息；在协会网站适时刊登实验动物输出国家地区检验检疫法规要求数据库、质量反馈数据库、案例分析等知识，充分发挥微信公众号交流平台的作用，向企业推送综合服务资讯，提升产业信息服务水平。

4.5 加强与地方政府的沟通合作

出口实验猴产业作为国内外生物医药产业链的纽带，集社会效益、经济效益、生态效益和政治效应为一体，对国民经济发展和生命科学起着基础支撑的作用，检验检疫机构应与地方有关部门进一步加强人兽共患病监测、检测技术共享等方面的合作，在相关政策方面给予对口扶持和引导，促进实验猴产业向高新技术方向健康发展。

[1] 王建飞.实验动物饲养管理和使用指南[M]. 上海：上海科学技术出版社，2012.

[2] 邱索平，耿聪，李丹丹，等. 猕猴属实验动物的动物福利要求[J]. 中国动物检疫，2016，33（7）：62-64.

[3] 田克恭. 实验动物疫病学[M]. 北京：中国农业出版社，2014.

[4] OIE. Terrestrial Manual 2015：Chapter 2.4.6. Bovine tuberculosis [A/OL]. （2015-05-01）[2017-04-07]. http://www.oie.int/fileadmin/Home/eng/Health_sta.

[5] 陈茹. 反刍动物分支杆菌病及其进出境检疫技术应用探讨[J]. 中国动物检疫，2017，34（7）：80-84.

（责任编辑：杜宪）

Inspection and Quarantine towards Laboratory Monkeys and Related Questions Study on Laboratory Monkey Industry

Chen Wen1，Pei Tiezhu1，Li Yanling1，Ling Huashu1，Qiu Suoping1，Li Peng2
（1. Conghua Entry-exit Inspection and Quarantine Bureau，Guangzhou，Guangdong 510900；2. China Animal Health and Epidemiology Center，Qingdao，Shandong 266032）

S865.1+6

A

1005-944X（2017）10-0018-06

10.3969/j.issn.1005-944X.2017.10.006