李元元，周文靖，靳婕华，王福生

慢性乙型肝炎新型治疗药物研究进展

李元元，周文靖，靳婕华，王福生

慢性乙型肝炎（慢乙肝）治疗的理想目标是功能性治愈。目前药物抗病毒治疗可以抑制病毒复制，减轻或消除肝脏病理损害，有效阻止向肝硬化和肝癌的进展，但不能清除HBsAg和病毒库，所以难以达到临床治愈（或功能性治愈）。 因此，须要针对HBV生命周期以及调节免疫系统研发新型抗病毒药物。近年来，HBV受体的发现以及HBV感染细胞体外培养模型的初步建立有利于研发潜在的抗病毒表面抗原或提高病毒特异性细胞免疫等宿主抗病毒药物，包括抑制HBsAg合成和病毒库的清除等。由此相信未来慢乙肝的功能性治愈可以通过联合免疫调节、抗病毒（HBV DNA、HBsAg）和共价闭合环状DNA抑制剂等治疗方案来现实。

HBV；慢性乙型肝炎；治疗；免疫调节

目前全球有2.5亿HBV携带者，该类人群容易发生肝硬化、肝衰竭、肝癌等疾病[1]。当前有效的抗HBV药物包括免疫调节剂聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon, Peg-IFN）和核苷类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs][2]。这些药物虽然可以抑制HBV复制，甚至使HBsAg转阴，但很难彻底清除肝内共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）[3]，这就导致已出现HBsAg转阴的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者仍会有发生肝癌的风险[4-5]。所以现有治疗方法很难治愈CHB，功能性治愈成为目前最可行的治疗终点。随着医学水平的不断提高，今后治愈CHB的方案可能是：NAs或免疫调节剂联合一种宿主或病毒靶向药物以及cccDNA抑制剂，目前已有多个针对病毒和宿主的靶向治疗药物正在研发中。本文针对当前CHB临床治疗存在的问题以及国际上最新抗HBV治疗临床试验的研究进展进行综述。

1 CHB功能性治愈的定义

CHB治愈的定义尚不统一。目前在多个国际指南中关于CHB治愈的定义为HBeAg阳性的患者出现HBeAg/HBsAg转阴或血清学转换（HBeAb/HBsAb出现），HBeAg阴性的患者出现HBsAg转阴或血清学转换[2,6-7]。然而，即使出现HBsAg转阴的CHB患者仍有发生肝癌的风险[4-5]，研究表明这可能与肝内cccDNA持续存在有关[8]。因此，CHB患者出现HBsAg转阴或血清学转换并不是令人满意的治疗终点，CHB患者的彻底治愈应该是cccDNA的清除[9]，当然达到这一点非常困难，主要是因为目前缺少测定cccDNA的生物标志物以及直接作用于cccDNA的药物。基于上述情况，专家提出了CHB患者功能性治愈的概念[9]，即在降低cccDNA水平的基础上，使cccDNA转录失活，在无HBV复制的同时使肝脏疾病的进展得到缓解。目前认为这是评估抗HBV疗效最可行的治疗终点。

2 CHB临床治愈的难点和HBV复制周期的特点

抗HBV治疗主要有以下几个难点。首先，cccDNA隐藏在感染肝细胞核的微染色体中，目前的治疗方法很难直接进入细胞核中清除cccDNA。其次，HBV主要感染肝细胞并复制DNA，研究表明外源性的DNA进入人体后会强烈刺激天然免疫反应产生IFN-Ⅰ，有利于清除病毒，但是肝细胞先天缺乏这种免疫反应，从而导致病毒不易清除[10]。再次，HBsAg组成中有大量非感染性亚病毒颗粒，容易导致宿主对HBV的耐受。最后，HBV有10种基因型，感染后不同基因型的临床病程和治疗反应都不相同[11]，所以临床有效治疗不仅须要涵盖最普遍的HBV基因型，也要包括其他少见的HBV基因型。

HBV是双链环状DNA病毒，属于嗜肝病毒。病毒为小的球形结构，包括核衣壳、核心蛋白以及构成外部脂质包膜的病毒表面蛋白（例如HBsAg）。HBV复制的开始是病毒与细胞相关的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖连接[12]，之后病毒与肝细胞特异性胆汁酸转运蛋白牛磺胆酸共转运多肽（Na+/taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP）不可逆结合[13]。结合后，HBV包膜通过与细胞膜的融合内吞作用进入细胞，脱壳后形成部分双链DNA（partial double-stranded DNA, partial dsDNA）。进入细胞核后形成具有共价连接聚合酶的松弛环状DNA（relaxed circular DNA, rcDNA），之后通过细胞酶转化为高度稳定的cccDNA[14]。cccDNA是一个编码3种表面蛋白、HBV X蛋白和前基因组RNA病毒的mRNA转录模板，通过翻译产生核心蛋白和聚合酶蛋白，并且用作新生病毒基因组反转录的RNA模板[15]。细胞核中cccDNA转录的病毒RNA释放到细胞质中并翻译成病毒蛋白。病毒转录产物之一的前基因组RNA（pregenomic RNA, pgRNA）会形成新的病毒衣壳。大、中、小3种HBV包膜蛋白包裹成熟核衣壳和反转录的rcDNA作为病毒粒子分泌出细胞，也可转运回细胞核以维持cccDNA库。这就是HBV复制周期（见图1）。

图1 HBV复制周期和关键的治疗位点Figure 1 HBV replication cycle and key treatment site

3 治疗CHB的新药

目前新的抗HBV治疗主要包括针对减少HBV生成的靶向药物以及激活抗HBV的免疫治疗。以下就从这两方面进行介绍。

3.1 针对HBV靶向药物 根据HBV复制的特点，针对HBV靶向药物主要分为3类：抑制HBV进入肝细胞，降解消除cccDNA或抑制HBV产生，抑制HBsAg释放。

3.1.1 抑制HBV进入肝细胞 目前认为NTCP是HBV特异性受体，可以使HBV进入肝细胞[16]。一种合成肽Myrcludex B可以与preS1结合从而竞争性抑制NTCP，阻止HBV进入。通过体内、外人感染肝细胞的实验已证实Myrcludex B可以有效的防止病毒进入[17-18]。一项评估Myrcludex B的安全性和耐受性的Ⅱa期临床试验中，以该药治疗40例HBeAg阴性的CHB非肝硬化患者（HBV DNA＞ 2000 IU/ml），1次/d，剂量波动在0.5～10.0 mg之间，结果表明在10 mg剂量组的患者中，8例患者有6例（75%）在治疗12周时 HBV DNA数值降低＞ 1 log10 IU/ml，但是更低剂量组的40例患者中只有7例（17%）出现上述情况[19]。由此提示该药对抑制HBV进入肝细胞有一定的疗效。但是在长期使用Myrcludex B治疗的过程中，会出现影响胆汁盐平衡和一些药物的代谢导致高胆红素血症发生的问题[20]。当然，Myrcludex B对既往已感染的肝细胞无明显作用，但是可以防止新的肝细胞被感染，所以该药可能对于CHB肝移植患者疗效更好，因为它能预防肝移植后再次感染HBV。

3.1.2 降解消除cccDNA或抑制HBV产生 cccDNA的存在导致CHB患者很难被彻底治愈。目前认为使用NAs的CHB患者在停止治疗后出现HBV再激活的原因也与此有关[21]，所以治愈CHB的关键在于直接破坏cccDNA或抑制rcDNA转化为cccDNA。目前该类药物（锌指核酶和非取代的磺酰胺化合物、酪氨酰-DNA-磷酸二酯酶等）还处在早期研发阶段，仅在细胞培养以及原代鸭肝细胞中进行了研究[22-23]。同时，另一个有希望的药物是激活载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样（apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide-like,APOBEC）蛋白，它能与HBV相互作用并移位至细胞核，随后脱氨基降解cccDNA。前期研究结果表明，活化淋巴毒素-β受体（lymphotoxin-β receptor, LTβR）可以上调APOBEC3B，体内、外实验均证实激活LTβR可以使HBV DNA数值和cccDNA数量降低，而且在停止治疗后仍具有抑制病毒的作用，同时无明显肝毒性。但是，LTβR激动剂的具体作用仍然需要长期的临床数据去证实，须要注意的是使用该药持续治疗超过1年可能导致肝癌发生[24]。靶向cccDNA治疗的另一种方法是运用基因组编辑技术CRISPR/Cas9，CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称，Cas是CRISPR相关蛋白的简称。该方法是使用具有特异性序列的靶向RNA引导Cas9核酸酶在DNA保守区切割DNA。一些研究已表明，在受HBV感染的细胞和转基因小鼠中使用CRISPR系统靶向作用于cccDNA的保守区域，可以有效抑制并清除cccDNA[25]。

目前影响并抑制HBV复制合成的新技术包括RNA干扰（interfering RNAs, RNAi）、基因沉默以及抑制病毒组装。①RNAi是结合宿主或病毒的mRNA使其失活，从而阻止蛋白质翻译。目前RNAi技术已经发展到能将小的RNA导入细胞中。对小鼠和黑猩猩模型的研究发现，稳定的RNAi靶向HBV mRNA中间体可以减少上述模型中HBsAg和HBeAg病毒蛋白的表达[26]。一项Ⅱa期的临床试验中，18例接受恩替卡韦治疗的HBeAg阴性的亚洲CHB患者，同时给予单次静脉注射不同剂量稳定的RNAi混合物ARC-520（1 mg、2 mg或3 mg），结果表明在2 mg/kg组中HBsAg定量较基线水平平均下降22%，在随访85 d内未见与治疗相关的不良反应[27]。但其确切疗效仍须要进一步地研究。②基因沉默可以通过引入与RNA靶标互补的短的反义核苷酸实现。Billioud等[28]研究发现在HBV感染小鼠和细胞模型中，通过上述方法治疗4周后HBsAg定量下降≥2个log值。然而，该方法与恩替卡韦联合治疗的效果并不优于单独使用恩替卡韦治疗。③组装抑制剂是通过阻断RNA组装产生没有遗传信息的空衣壳进而影响HBV生成[29]。多项临床前研究发现杂合二氢嘧啶（Bay 41-4109和GLS4）和苯丙醇酰胺（AT-61和AT-130）系列化合物通过误导组装导致核衣壳不稳定，产生无功能的病毒颗粒进行反转录，从而抑制HBV复制[30-31]。另一种是直接作用于HBV核心蛋白和衣壳蛋白的抑制剂NVR 3-778。一项Ⅱ期临床试验中采用该抑制剂治疗40例白人男性，结果证实该药物无明显不良反应[32]。但是关于该药的抗病毒疗效目前正在进行临床试验。

3.1.3 抑制HBsAg释放 HBsAg可以抑制细胞因子的产生并诱导T细胞耐受及耗竭[33]，因此，控制HBsAg分泌有利于恢复HBV特异性T细胞免疫功能。目前，该类药物（三唑并嘧啶抑制剂组药物）的作用机制仍在研究中[34]。HBsAg可能对T细胞具有直接的免疫调节作用，但HBV可以通过HBsAg亚病毒颗粒来影响宿主免疫系统并介导免疫耐受[35]。关于抑制受感染的肝细胞释放亚病毒颗粒药物EP 2139-Ca的临床研究表明，12例HBeAg阳性的无肝硬化患者使用该药后再予以Peg-IFN或胸腺肽α，患者HBV DNA数值和HBsAg定量下降，有4例患者出现HBsAg转阴[36]。并且目前有许多基于此结果的研究计划正在准备中。

3.2 激活对HBV的抗病毒免疫调节药物 除了针对HBV的靶向治疗，提高宿主免疫功能也有利于清除HBV，包括通过治疗性疫苗产生新的T细胞；刺激抗病毒效应细胞（T、B细胞和树突状细胞）以及恢复慢性HBV感染后功能衰竭的T细胞等。

3.2.1 治疗性疫苗 既往治疗性疫苗主要是合并前S1、S2和T细胞肽疫苗，尽管在动物实验中发现该疫苗可以减少HBV复制，但是在临床试验中却无明显抗病毒疗效[37]。HBV治疗性疫苗面临的主要挑战是克服免疫耗竭，因此新疫苗的策略是针对不同HBV蛋白或腺病毒疫苗载体进行研究[38-39]。GS-4774（tarmogen）是一种重组热灭活全酵母疫苗，表达包括HBV X，HBV S和HBcAg，可以诱导CD4+和CD8+T细胞应答。在单中心安全性试验中发现，试验期间受试者对GS-4774耐受性良好，无不良事件。在治疗结束后85 d内检测发现大多数患者至少有1项结果体现出对T细胞有反应[40]。一项关于评估GS-4774单用或联合替诺福韦治疗CHB患者的Ⅱ期临床试验（NCT019433799）正在进行中[41]。

同时，古巴研制出第一种包括HBsAg和HBcAg组合的鼻腔疫苗用于抗HBV治疗，其机理是通过激活B细胞并协同诱导T细胞的激活，使其能够作用抗原呈递细胞，进一步抑制HBV。19例健康男性的Ⅰ期双盲、安慰剂对照随机临床试验证实了其良好的安全性和耐受性[42]。2013年在EASL会议中760号摘要报道了nasvac疫苗的Ⅲ期临床试验，初步证实了其抗病毒的有效性，但后续研究仍在进行中。

3.2.2 刺激抗病毒效应细胞 Toll样受体（Tolllike receptor, TLR）是重要的病原体识别受体，其在暴露于特定配体时会刺激天然和适应性免疫应答。 HBV可能会下调TLR逃避天然性免疫应答，所以TLR激动剂可以诱导产生内源性干扰素以及其他天然免疫反应，从而抑制HBV复制[43]。目前的数据表明最有希望的药物是口服TLR-7激动剂，在TLR-7激动剂GS 9620诱导黑猩猩长期成功抑制HBV DNA并刺激IFN-α产生后，GS 9620被用于75例健康者，口服单次剂量为3 mg～12 mg[44]。由于该药激活发生在胃肠道中，因此能够通过门静脉循环快速被肝脏吸收，研究表明药物在人体中吸收及耐受性均良好。该药物的主要不良反应与其他外源性IFN相似，主要是流感样症状，有研究发现仅在接受8 mg或12 mg剂量的患者中才可见上述不良反应，进一步研究仍在进行中。

3.2.3 恢复HBV特异性细胞免疫功能 HBV持续复制主要是因为T细胞功能下调，出现功能障碍甚至耗竭的情况。程序性死亡分子-1（programmed death-1, PD-1）和其配体PD-L1/2均在T细胞上表达，并在T细胞调节中起作用[45]。在体内或体外的研究中发现，PD-1和PD-L1/2拮抗剂无论是被单独使用还是与NAs或疫苗联合治疗均会增强HBV特异性T细胞的反应。在一项土拨鼠模型的研究中也证实了上述结论，通过增强特异性T细胞的反应，抑制病毒复制同时清除cccDNA[46]。尽管PD-1拮抗剂还没有应用于CHB患者的临床试验，但是在肿瘤患者中已初步显示出良好的治疗效果。须要注意的是，在肿瘤患者临床试验中该药不良反应率偏高，9%的患者出现3级或4级不良反应[47]。因此，PD-1拮抗剂的不良反应会影响该药用于病情平稳的CHB患者。当然，第二代PD-1抑制剂可能会有更多的选择性及治疗的希望。

4 结 论

在过去20年中，随着乙型肝炎疫苗接种的广泛推广以及抗HBV治疗方法的不断进步，HBV的预防和治疗都取得了长足的改进。但是对于CHB患者而言，目前治疗的不足是抗病毒药物不能达到彻底治愈，同时还受到药物不良反应的限制。虽然我们仍不能彻底攻克HBV，但随着针对HBV复制周期和提高宿主免疫治疗新药的不断涌现，最终将能彻底治愈CHB患者。

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（2017-08-03收稿 2017-08-15修回）

（本文编辑 胡 玫）

Advance on novel therapeutic agents for chronic hepatitis B

LI Yuan-yuan*, ZHOU Wen-jing, JIN Jie-hua, WANG Fu-sheng
Treatment and Research Center for Infectious Diseases, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

The ideal goal for chronic hepatitis B is functional cure. The current antiviral treatment can efficiently control viral replication, reduce or eliminate liver pathological lesion, effectively prevent the progression into liver cirrhosis and liver cancer, but it cannot clear HBsAg and viral reservoir (cccDNA). So it is still quite far from achieving a functional cure. Therefore, novel antiviral agents are needed to target various processes of hepatitis B virus lifecycle and regulate immune system. The emergency of HBV receptor and the establishment of in vitro HBV-infected cell-culture model will promote the development of potential antiviral surface antigen or incrrease virus-specific cellular immunity and other host antiviral drugs, such as inhibiting HBsAg synthesis and clearing viral reservoir. It is likely that successful HBV functional cure may be ultimately realized with the combinational use of HBV-specific immunomodulatory drugs, antiviral (HBsAg and HBV DNA) agents and cccDNA inhibitors.

HBV; chronic hepatitis B; therapy; immunomodulatory

R512.6

A

1007-8134(2017)04-0197-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.004

首都临床特色应用研究（Z151100004015014）

100039 北京，解放军第三〇二医院感染性疾病诊疗与研究中心（李元元、周文靖、靳婕华、王福生）

李元元，E-mail： lyy020818@sina.com

*Corresponding author, E-mail： lyy020818@sina.com