赵菲熠, 邵玲艳, 郭 瑛, 冀亚飞

(华东理工大学 药学院，上海 200237)

·制药技术·

尼达尼布的合成新方法

赵菲熠, 邵玲艳, 郭 瑛*, 冀亚飞*

(华东理工大学 药学院，上海 200237)

以N-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料，依次经氯乙酰化、取代及氢化还原反应制得关键中间体N-(4-氨基苯基)-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺(4)；以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，依次经酯化、取代、氢化还原及环合反应制得6-甲氧羰基-2-吲哚酮(8)；8与原苯甲酸三乙酯和乙酸酐经“一锅煮”反应制得中间体1-乙酰基-3-甲氧基(苯基)亚甲烯基-2-氧代吲哚环-6-羧酸甲酯(9)；4和9进行取代反应的同时脱除保护，经“一锅煮”反应合成尼达尼布，总收率57.2%，其结构经1H NMR，13C NMR和MS(ESI)确证。

N-甲基-4-硝基苯胺; 4-氯-3-硝基苯甲酸; 尼达尼布; 特发性肺纤维化; 酪氨酸激酶抑制剂; 一锅煮; 药物合成

尼达尼布(Nintedanib，10)，化学名为(3Z)-2, 3-二氢-3-【【【4-{甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}苯基】氨基】苯亚甲基】-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，是勃林格殷格翰公司特别针对特发性肺纤维化(IPF)而开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)[1]，也是首个获得临床证据一致证实、可显著减少肺功能年下降率(减少幅度可达50%)，从而延缓IPF疾病进展的、IPF靶向治疗的药物[2-4]，可同时阻断血小板源性生长因子受体(PDGFRα,β)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1～3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1～3)。10的研制给IPF患者带来了希望，被美国食品药品管理局(FDA)授予突破性治疗药物的地位[5]。

Scheme1

目前文献公开报道的10的最新合成路线[6]是在前人报道的工艺路线[7-10]上的改进：由N-甲基4-硝基苯胺(1)为起始原料，经氯乙酰化、取代、氢化还原制得第一个关键中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺(4)；……