张蓉 裘毅刚 邢娜 李晶 费宇行

药物与临床

西地那非对慢性心力衰竭患者治疗效果及安全性的Meta分析

张蓉 裘毅刚 邢娜 李晶 费宇行

目的 评价磷酸二酯酶抑制剂西地那非治疗慢性充血性心力衰竭的效果及安全性。方法通过检索Pubmed、EMBASE、Cochrane、中国生物医学文献数据库、中文期刊文献数据库、万方数据库文献，手工检索已纳入相关的参考文献。纳入西地那非与安慰剂对照、治疗周期超过4周、左室射血分数降低的随机对照研究，经质量评估、数据提取，进行Meta分析。结果 纳入7项随机对照研究，共计315例观察对象，301例完成超过4周随访，其中治疗组153例、对照组148例。分析结果显示，治疗组左室射血分数[均数差=3.75，95%可信区间 1.43～6.06，P＜0.01]和峰值氧耗量[均数差=2.92，95%可信区间为 1.48～4.36，P＜0.01]增加，二氧化碳通气当量斜率降低[均数差=-5.93，95%可信区间为-7.19～-4.67，P＜0.01]，肺动脉收缩压[均数差=-12.97，95%可信区间为-17.42～-8.51，P＜0.01]、肺动脉平均压[均数差=-6.21，95%可信区间为-12.08～-0.34，P＜0.05]、肺毛细血管揳压[均数差分别为-3.57（P＜0.01）和-89.96（P＜0.01），95%可信区间分别为-6.12～-1.01 和-121.50～-58.42]和肺循环阻力[均数差=-89.96，可信区间为-121.50～-58.42，P＜0.01]均明显降低。西地那非对右房压和周围血管阻力无明显影响，对慢性心力衰竭生活质量评估积分无明显影响。治疗中患者血压、心率平稳，无心律失常；主要副作用为头痛。结论 慢性心力衰竭患者选择性使用西地那非可以明显改善心肺功能，无明显副作用，长期使用患者有良好的耐受性。

慢性心力衰竭； 左室射血分数； 西地那非； Meta分析

慢性心力衰竭为各种器质性心脏病终末期的临床表现，尽管各种药物和非药物治疗方法的不断完善，但慢性心力衰竭仍是导致心血管病死亡的主要原因。慢性左心收缩功能不全常伴有肺弥散功能障碍，68%～76%进一步发展为肺动脉高压及右室功能不全[1,2]。回顾性研究提示慢性心力衰竭合并肺动脉高压是一种预后不良的强力预测因子[3]。

心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是一种客观、简便、无创、重复性好的检测手段，可以准确评价心肺功能，对生存期的预测也较为精确[4,5]。

西地那非为5型磷酸二酯酶抑制剂，可以选择性地作用于肺动脉血管平滑肌，通过抑制cGMP降解加强内源性NO舒张血管平滑肌的作用。自2000年以来，西地那非已广泛用于原发性肺动脉高压治疗[6,7]。近十几年，逐渐发现西地那非也可用于慢性左心功能不全的治疗。早期一项针对充血性心力衰竭随机、双盲、对照试验观察到，西地那非单次口服50 mg，可以增加患者运动能力，减慢心率和降低血压[8]。Katz等[9]的研究也显示，西地那非短期应用能为慢性心力衰竭带来益处。

慢性心力衰竭治疗是一个长期过程。近年发表的西地那非对慢性心力衰竭中长期疗效的随机对照研究，由于受到样本量、治疗周期等方面的限制，尚不能就其长期疗效为临床应用提供确切的有益证据，故西地那非对慢性心力衰竭长期疗效注册研究仍在进行[10,11]。

本研究旨在通过系统文献复习，探讨西地那非对慢性心力衰竭患者中长期治疗效果及安全性评价，为临床应用提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 临床研究类型 本文针对2016年4月前公开发表的中、英文西地那非治疗慢性射血分数减低心力衰竭的随机对照研究（RCT），治疗随访周期4周以上。排除单次用药及短期药物治疗文献，排除非随机对照研究及综述类文献。

1.1.2 研究对象 纳入观察病例标准：①成年人；②NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级；③LVEF≤45%；④接受规范慢性心力衰竭治疗，包括ACEI、ARB、β受体阻断剂和利尿剂，病情稳定；⑤随访时间超过4周。

排除观察病例：①长期使用硝酸盐类药物；②未控制的心律失常；③严重瓣膜病变；④周围血管疾病；⑤慢性阻塞性肺病；⑥原发性肺动脉高压；⑦近期心肌梗死或接受冠状动脉再血管化；⑧长期使用抑制细胞色素P450酶抑制剂及西地那非不耐受；⑨收缩压＞140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或＜110 mm Hg，心率＜50次/min；⑩神经肌肉疾患。

1.1.3 干预措施 治疗组与对照组基线年龄、血压、心率、心功能分级、LVEF等项指标无明显差别。治疗组为西地那非（25、50、75 mg），每日 2～3 次；对照组为安慰剂。

1.1.4 观察指标 ①治疗效果观察指标：左室射血分数（LVEF）、肺动脉收缩压（sPAP）、肺动脉平均压（mPAP）、右房压（RAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）、肺循环阻力（PVR）、周围血管阻力（SVR）、峰值耗氧量（Peak VO2）、二氧化碳通气当量（VE/VCO2slope）、慢性心力衰竭生活质量评分（包括气短、乏力及情感三方面，Quality of life score，QOL）。②安全性观察指标：动脉收缩压（SBP）、动脉舒张压（DBP）、平均动脉压（mBP）、心率、心律失常及药物副作用。

1.2 检索策略 检索文献分为计算机检索及人工检索。①计算机检索：以英文关键词“heart failure”“chronic heart failure”“Congestive heart failure”“CHF”“HF”“phosphodiesterasetype5 inhibitor（PDE5）”“PDE5”“sildenafil”“randomize control trial”“randomized controlled trial” 检 索 Medline、PubMed database、Cochrane central register of controlled trials、Ovid、EMBASE。中文检索以“心力衰竭”“慢性心力衰竭”“磷酸二酯酶抑制剂”“西地那非”“随机对照研究”为关键词，检索中国生物医学文献数据库、中文期刊文献数据库、万方数据库。②人工检索已纳入相关的参考文献，google scholar搜索引擎于互联网查找相关文献。

1.3 资料提取 对纳入文献数据提取内容包括：患者入选标准、观察数量、性别、分组、治疗周期；研究对象的基本特征，治疗前后指标变化。排除重复文献。所有纳入文献经2位作者独立评价及数据提取，经第三位独立作者复核。

1.4 质量评价 通过Jadad计分法对纳入研究进行质量评价[12]，随机序列分组为2分，提及随机1分，未随机0分；双盲方法得当2分，提及双盲1分，无双盲0分；说明退出或失访原因1分，未提及0分。随机对照研究得分≥2分为高质量研究。

1.5 统计学方法 将所有文献数据录入Rev Man 5.3软件中，对各组监测指标相关文献进行异质性检验，各研究间有统计同质性（P＞0.1，I2＜50%），则认为多个同类研究间具有同质性，采用固定效应模式对各研究进行Meta分析；如研究间具有异质性采用随机效应模式进行分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为统计分析量；连续变量使用加权均数差（MD）进行分析；所有分析均计算95%可信区间（CI）。

2 结果

2.1 文献检索结果 按检索关键词、检索时限及治疗周期，并追踪参考文献，共计7篇文献纳入分析，均为英文文献。共计315例观察病例，其中治疗组158例、对照组157例；301例完成4周随访，其中治疗组153例、对照组148例；随访周期1年1篇、6个月1篇、3个月3篇，2个月1篇，1个月 1篇；最短4周；平均治疗随访周期为5.7～4.5个月，随访率95.5%。

2.2 纳入研究的质量评价 通过Jadad评价研究质量，结果见表1。纳入文献均为随机对照研究，Jadad计分均＞3分，提示均为质量较高的临床研究，结果见表 1[13-19]。

表1 入选文献特征（±s）

表1 入选文献特征（±s）

注：RCT：随机对照试验；LVEF：左室射血分数；PAP：肺动脉压

完成人数第一作者发表年限研究方法 治疗组 对照组 治疗组 对照组 LVEF PAP（mm Hg） 治疗组 对照组入选人数/男性 年龄（岁） 入选标准 随访周期（月）剂量JADAD评分Lewis 2007 RCT 17/14 17/15 54±16 62±12 ＜0.40 mPAP＞25 3 25-75mg 3次/d 15 15 5 Guazzi 2007 RCT 23/23 23/23 62±3 63±4 ≤0.45 未提供 6 50 mg 2次/d 20 21 3 Behling 2008 RCT 11/9 11/ 45±12 53±11 ≤0.40 59±18 1 50 mg 3次/d 11 8 5 Lewis 2008 RCT 15 15 成年 成年 ＜0.40 mPAP＞25 3 50 mg 3次/d 15 15 5 Guazzi 2011 RCT 23 22 60±4 61±4 ＜0.40 未提供 2 50 mg 3次/d 23 22 5 Guazzi 2012 RCT 16/0 16/0 66±8 68±6 ＜0.45 未提供 12 50 mg 3次/d 16 16 5 Amin 2013 RCT 53/38 53/40 51±14 50±14 ＜0.35 未提供 3 25-50mg 3次/d 53 51 5

2.3 治疗结果的Meta分析

2.3.1 西地那非对心肺功能的影响 西地那非可以改善左心室射血分数。3项研究共计107例病例，治疗组左心室射血分数明显提高，均数差=3.75，95%可信区间 1.43～6.06（P＜0.01）；用于心肺功能检测的峰值氧耗量、二氧化碳通气当量斜率明显改善。4项研究中峰值氧耗量明显增加，均数差=2.92，95%可信区间为 1.48～4.36（P＜0.01）。5 项研究结果显示，无氧阈和二氧化碳通气当量斜率明显降低，均数差=-5.93，95%可信区间为-7.19～-4.67（P＜0.01）。结果见图 1。

2.3.2 西地那非对肺循环血液动力学影响 西地那非可以明显降低肺动脉收缩压和平均压，均数差分别为-12.97（P＜0.01）和-6.21（P＜0.05），95%可信区间分别为-17.42～-8.51、-12.08～-0.34；可以明显降低肺毛细血管揳压和肺循环阻力，均数差分别为-3.57（P＜0.01）和-89.96（P＜0.01），95%可信区间分别为-6.12～-1.01 和-121.50～-58.42；对右房压和周围血管阻力无明显影响。结果见图2。

2.3.3 西地那非对生活质量影响 应用慢性心力衰竭生活质量量表进行生活质量评估，通过患者回答呼吸困难、乏力、情感三个方面的16个问题判断对生活质量的影响。3项研究（共计118例入选患者）随访时间超过4周，两组间比较未见统计学差异。结果见图3。

2.3.4 西地那非安全性分析 7篇文献中对西地那非主要副作用描述包括房性心律失常、室性心律失常、低血压、头痛、消化不良、腹泻、面部潮红和肌痛。头痛的相对危险度（RR）为2.72，95%可信区间1.21～6.10（P＜0.05）；室性心律失常仅一项研究中提及，无法统计分析；其余各项指标两组治疗后未见统计学差异。结果见图4。

2.4 发表偏倚评价分析 平均动脉压、二氧化碳通气当量斜率及面部潮红三项指标Mete漏斗图显示无明显偏移。结果见图5。

图2 西地那非对肺循环血液动力学的影响

图3 西地那非对患者生活质量的影响

3 讨论

慢性心力衰竭治疗策略是改善临床症状、脏器功能，提高生活质量，降低远期死亡率。7项随机对照研究Meta分析结果显示，慢性心力衰竭患者在使用ACEI或ARB、β受体阻滞剂及利尿剂的基础上长期使用西地那非，可以提高左心室射血分数、改善心肺功能，降低肺动脉压、肺毛细血管揳压和肺循环阻力，而对体循环血压、心率无明显影响。观察到的副作用包括心律失常、头痛、消化不良、面部潮红、肌痛等，其中只有头痛发生较对照组略多。结果显示，慢性心力衰竭患者长期使用西地那非是一种有效和安全的治疗措施，随治疗周期延长，效果更为明显[14,17]。

图4 西地那非安全性分析

图5 发表偏倚评价分析

西地那非为选择性磷酸二酯酶5抑制剂，通过血管平滑肌细胞内鸟苷酸途径发挥松弛平滑肌和扩张血管作用，早期临床主要用于男性勃起功能障碍和肺动脉高压治疗。近十几年研究发现，短期使用西地那非对循环系统具有以下作用：增强心肌收缩力、降低左心室后负荷、减弱交感神经刺激、改善肺灌注和肺循环血液动力学，长期应用还具有拮抗心肌细胞纤维化和凋亡作用[20-24]。

慢性心力衰竭病理过程复杂。左室充盈压增高导致肺静脉淤血、肺泡渗出增加、肺间质水肿，随病程延长可以引起肺血管重构、肺功能受损、肺动脉高压。肺功能损害加重慢性心力衰竭病情，往往预后不良[1]。西地那非药理作用预示可能有利于慢性心力衰竭患者的治疗。陆续发表的西地那非在慢性心力衰竭的应用文献显示出明显疗效。由于各项研究观察的病例数及疗效指标不尽相同，使其在临床应用缺乏说服力。本研究汇总3篇文献107例患者治疗前后LVEF的变化，结果显示其较好效果。

纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为临床常用的心功能分级标准，心、肺功能异常均可以影响结果判定。心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）通过气体交换分析评价心功能，还可以用于不明原因呼吸困难的鉴别诊断。峰值摄氧量、无氧阈和二氧化碳当量斜率是CPET中最常用于评价心功能的指标。峰值氧耗量降低、二氧化碳当量斜率增加是慢性心力衰竭患者预后不良的预测指标之一。该方法较临床上常用的根据主观症状判断心功能的纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级更为客观，更有助于判定患者的病情和预后，对于生存期的预测更精确[25-27]。本研究5篇数据显示，治疗后峰值氧耗量增加、二氧化碳通气当量斜率降低。

慢性心力衰竭健康相关评价特异性量表是慢性心力衰竭治疗效果评价和预后研究的重要指标之一，目前常用有6种，如明尼苏达性心力衰竭生存质量量表（MLHFQ）、严重心力衰竭生存质量量表（QLQ-SHF）、慢性心力衰竭问卷（CHQ）、西雅图心绞痛问卷（SAQ）、心力衰竭健康量表（CHPchf）和美国堪萨斯城心肌病患者生存质量量表（KCCQ）等。本研究汇总的7项研究中，3项研究应用慢性心力衰竭生活质量评分（chronic heart failure questionnaire，CHQ）[28,29]，患者通过回答呼吸困难、乏力、情绪三个方面的16个问题判断病情好转和恶化。3项研究均显示生活质量评分提高[14,17,18]，但汇总分析治疗前后生活质量评分未得到明显改善。

西地那非在治疗男性性功能障碍的临床观察中发现多系统不良反应，循环系统主要表现为体位性低血压、心绞痛、房室传导阻滞、心动过速等。在观察的房性和室性心律失常、低血压、头痛、消化不良、腹泻、面部潮红、肌痛8项指标中，西地那非对体循环动脉压和心率无明显影响，也未发现明显的致心律失常作用，头痛副作用的发生率略高于对照组，患者没有因此终止治疗。因此，西地那非可以在慢性心力衰竭治疗中长期使用。

纳入研究及本研究的局限性：Meta分析为描述性二次分析，本身存在一定的缺陷。本研究通过数据库和人工检索，系统评价纳入已发表的7篇文献，但不能排除潜在的发表偏倚。315例观察对象数量偏少，女性比例较低，指导临床应用缺乏普遍性。各项研究中，西地那非使用的剂量不同、监测治疗效果的指标不一、数据不完整，可能导致分析结果出现误差。7项研究中，随访周期最长为12个月，所纳入研究观察病例均无严重心血管事件发生，也未提及对死亡的影响，因此无法对治疗远期预后做出评价。

本研究通过对7项慢性心力衰竭随机对照研究Meta分析发现，经过4周以上时间治疗，西地那非可以增加左心室射血分数，降低肺动脉压、肺毛细血管揳压、肺循环阻力，改善心肺功能；治疗周期内，未发现体循环血压、心率及心律异常，未出现影响长期治疗的副作用。西地那非在慢性心力衰竭患者中可以长期使用。

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Effects and safety of Sildenafil in patients with systolic heart failure-Meta analysis

ZHANG Rong＊，QIU Yi-gang，XING Na，et al.＊Department of Cardiology，Navy General Hospital of PLA，Beijing 100048，China

FEI Yu-xing，E-mail：feiyuxing2005@163.com

ObjectiveOur study aimed to assess the efficacy and safety of phosphodiesterase type 5 inhibitor（PDE5） Sildenafil in the patients with systolic heart failure.MethodsWe performed a systemic searched and identified in the Pubmed，EMBASE，Cochrane and CBM databases to collected Randomized controlled trials（RCT）study.The reference literature was retrieved manually.Prospective RCT of Sidenfil with duration at least 4 weeks and treatment VS placebo and LVEF reduce were included.After quality assessments and data extraction all study were given meta-analysis.ResultsWe enrolled 7 RCT study total 315 patients.301 patients were followed over 4 weeks（Sildenafil 153，placebo 148）.Sildenafil showed benefits in increasing LVEF （MD=3.75，95%CI1.43-6.06，P＜0.01）and Peak VO2（MD=2.92，95%CI1.48-4.36，P＜0.01）and reducing VE/VCO2（MD=-5.93，95%CI-7.19--4.67，P＜0.01）and mean pulmonary pressure（MD=-6.21，95%CI-12.08--0.34，P＜0.05）and pulmonary capillary wedge pressure（MD=-3.57，95%CI-6.12--1.01）and pulmonary vascular resistance（MD=-89.96，95%CI-121.50--58.42，P＜0.01）.There was no significantly difference in blood pressure and heart rate and arrhythmia and quality of life between tow groups.The mainly adverse was headache.ConclusionSildenafil was curative effects in improvement function of heart.The select use was safety and well tolerated.

Chronic heart failure； Left ventricular injection fraction； Sildenafil； Meta analysis

100048 北京市，海军总医院心血管内科（张蓉、裘毅刚、费宇行），信息科（邢娜），干部心血管科（李晶）

费宇行，E-mail：feiyuxing2005@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.021

R541.6

A

1672-5301（2017）04-0370-07

2016-10-12）