刘曼华 尹琼

临床研究

不稳定型心绞痛患者血管内皮生长因子水平变化及其相关因素分析

刘曼华 尹琼

目的 探究并分析不稳定型心绞痛患者血管内皮生长因子（VEGF）的水平变化及其相关影响因素。方法 选取2014年12月至2015年12月我院收治的60例不稳定型心绞痛患者作为研究对象纳入心绞痛组；选取同期收治的冠状动脉造影正常的35例胸痛患者纳入对照组。使用Gensini评分评价冠状动脉狭窄程度，通过测定反应性充血指数（RHI）评估外周动脉压，检测患者血清相关生化指标，并采用蛋白质芯片技术测定VEGF、血管形成蛋白-1（Ang-1）、血管形成蛋白-2（Ang-2）等水平。结果 两组的基线资料相比，心绞痛组 TG 水平较对照组更高[（1.93±0.95）mmol/L 比（1.12±0.96）mmol/L，P＜0.05]，Gensini评分更高[（39.6±23.1）分比（9.4±1.5）分，P＜0.05]，RHI值更低[（1.41±0.31）比（1.84±0.63），P＜0.05]，其余指标未见统计学差异（P＞0.05）；心绞痛组 Ang-2[（3681.4±1789.1）pg/ml比（2341.8±1135.5）pg/ml，P＜0.05]、VEGF[（321.7±203.4）pg/ml比（172.9±104.1）pg/ml，P＜0.05]水平较对照组显著升高，但 Ang-1 水平两组比较未见统计学差异（P＞0.05）。RHI、Gensini评分和冠状动脉狭窄程度与血清VEGF的水平密切相关（P均＜0.05）。结论 不稳定型心绞痛患者的VEGF水平显著升高，其水平与冠状动脉狭窄程度、Gensini评分呈正相关，与RHI呈负相关。

不稳定型心绞痛； 血管内皮生长因子； 影响因素

血管内皮生长因子（VEGF）是目前临床上研究最广泛的血管生长因子，是一种高度保守的同源二聚体糖蛋白，它能够对血管内皮细胞产生特异性的作用，使之增殖分裂加速，从而促使血管的形成及通透性的增加[1]。近年来的研究发现，VEGF在心肌缺血患者机体中的水平升高，并在急性心肌梗死、不稳定型心绞痛等冠心病的发生发展中起了推动作用[2]。本研究通过探究不稳定型心绞痛患者VEGF的水平变化及其相关因素，以期为VEGF在不稳定型心绞痛中的临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究选取2014年12月至2015年12月我院收治的60例不稳定型心绞痛患者作为研究对象，并纳入心绞痛组。病例纳入标准：①符合中华医学会心血管分会制定的相关诊断标准[3]；②肝、肾等重要脏器功能正常；③未合并肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等；④患者及其家属均同意参与本次研究，并签署知情通知书。病例排除标准：①急性心肌梗死且左室射血分数＜50%的心衰患者；②合并心肌病、血液病、免疫系统疾病等；③存在精神疾病，或无法配合研究者。另选取同期收治的冠状动脉造影正常的35例胸痛患者纳入对照组。

1.2 患者血清采集和临床资料收集 所有研究对象均于入院后第2天清晨空腹采集外周静脉血3 ml，并立即置入不抗凝管中，在常温环境下放置约30 min，而后以3000 r/min离心5 min，取血清置于-80℃冰箱中贮存备用。收集所有研究对象的临床资料，包括年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病，以及血脂、空腹血糖、血肌酐、血尿酸等生化指标。

1.3 VEGF检测方法 通过蛋白质芯片技术测定VEGF、血管形成蛋白-1（Ang-1）和血管形成蛋白-2（Ang-2）三种血管生成相关的细胞因子。蛋白质芯片由美国RayBiotech公司提供，检测方法严格按照配套的操作步骤进行。

1.4 反应性充血指数（RHI）检测方法 患者在RHI检测当日检测前禁食，前24 h内禁止饮用咖啡、浓茶，检测前硝酸酯类药物停用至少24 h，同时禁止摄入维生素C，禁烟禁酒，禁止锻炼。测试仪器使用以色列Itamar公司提供的EndoPAT-2000型血管内皮功能监测仪。

1.5 冠状动脉狭窄程度测定 使用Judkins法[4]对患者的左、右冠状动脉进行造影，并对左冠状动脉主干、右冠状动脉及其分支、前降支和回旋支进行狭窄程度的测定。评价采用Gensini评分法[5]及冠状动脉的病变支数：狭窄程度为100%计32分，91%～99%计 16分，76%～90%记 8分，51%～75%记4分，26%～50%记2分，≤25%记1分。不同位置的冠状动脉乘以对应系数：左主干病变×5.0，左前降支近端×2.5、中段×1.5、远端×1.0，第 1 对角支×1.0，第 2对角支×0.5，左回旋支近端×2.5、远端与后降支×1.0、后侧支×0.5，右冠状动脉各段均×1.0。最终得分为病变积分与对应系数乘积总和。

1.6 统计学方法 使用SPSS 18.0统计学软件对研究所得数据进行统计分析。正态分布的计量资料用±s的形式表示，组间对比采用t检验，计数资料对比采用χ2检验；评估不稳定型心绞痛患者VEGF水平的相关因素采用多重线性回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者的基线资料相比，心绞痛组TG水平较对照组高，Gensini评分更高，RHI值更低（P＜0.05），其余指标未见统计学差异（P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者临床资料比较[±s，例数及百分率（%）]

表1 两组患者临床资料比较[±s，例数及百分率（%）]

注：TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂质蛋白胆固醇；LDL：低密度脂蛋白胆固醇；RHI：反应性充血指数

组别 例数 男/女 年龄（岁） 高血压 高脂血症 糖尿病 HDL（mmol/L） LDL（mmol/L）对照组 35 26/9 63.9±9.8 13（37.1） 15（42.9） 9（25.7） 1.10±0.39 1.99±0.65心绞痛组 60 44/16 64.1±10.2 26（43.3） 31（51.7） 22（36.7） 1.07±0.37 1.97±0.71 t/χ2值 0.01 0.09 0.35 0.69 1.21 0.36 0.20 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组别 TC（mmol/L） TG（mmol/L） 空腹血糖（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） 血尿酸（μmol/L） Gensini评分 RHI对照组 3.84±0.85 1.12±0.96 5.68±1.46 74.10±14.94 301.52±70.51 9.4±1.5 1.84±0.63心绞痛组 3.64±0.95 1.93±1.15 5.59±1.39 78.61±21.24 310.12±76.43 39.6±23.1 1.41±0.31 t/χ2值 1.03 3.51 0.30 1.56 0.54 7.71 3.75 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 两组患者血管内皮生成因子水平比较 心绞痛组Ang-2、VEGF水平较对照组显著提高（P均＜0.05），但 Ang-1水平未见统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者血管内皮生长因子水平比较（±s）

表2 两组患者血管内皮生长因子水平比较（±s）

注：Ang-1：血管紧张素 1；Ang-2：血管紧张素2；VEGF：血管内皮生长因子

VEGF（pg/ml）对照组 35 40613.2±17281.4 2341.8±1135.5 172.9±104.1心绞痛组 60 41245.1±13723.6 3681.4±1789.1 321.7±203.4 t值 0.20 3.98 4.03 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 例数 Ang-1（pg/ml）Ang-2（pg/ml）

2.3 VEGF的相关影响因素分析 将VEGF作为因变量，通过线性回归分析相关因素。结果表明，RHI、Gensini评分和冠状动脉狭窄程度与血清VEGF的水平密切相关（P均＜0.05）。VEGF水平与Gensini评分、冠状动脉狭窄程度呈正相关，与RHI呈负相关。见表3。

表3 VEGF的相关影响因素分析

3 讨论

VEGF无论在冠状动脉的生理还是病理变化过程中均起了重要作用。当冠状动脉因发生病理变化而出现狭窄、痉挛时，心肌会出现缺氧缺血的情况，此时VEGF水平会显著增高。目前，VEGF与冠心病的关系仍处在研究之中。有文献[6]报道，急性期的心肌梗死患者若VEGF水平较低，则预后较差，易出现复发甚至猝死。但也有研究[7]结果显示，VEGF水平升高才会引起患者的预后不佳。这些研究所得结论虽不一致，但均表明VEGF对冠心病预后的预测有重要意义。本研究探讨了VEGF在不稳定型心绞痛患者血清中的变化及相关影响因素，分析了VEGF在冠心病发生及发展中的作用。

在一般资料方面，心绞痛组TG水平较对照组更高，Gensini评分更高，RHI值更低，P 均＜0.05。分析原因可能是心绞痛组患有高脂血症的患者更多，因此TG的平均水平更高；而Gensini评分和RHI值的差异则提示不稳定型心绞痛患者的冠状动脉病变更为严重，血管内皮功能更差。通过比较两组的血管内皮生长因子水平，我们还发现，心绞痛组Ang-2、VEGF水平较对照组有了显著提高，但Ang-1水平未见统计学差异。Ang-2是机体中重要的血管内皮生长因子，能够与VEGF发生协同作用，从而加速新生血管的形成[8]。有研究[9-11]表明，冠心病患者的血清Ang-2和VEGF均较健康者显著升高，Ang-1的水平则无差异，这与本研究结果一致。此外，通过分析影响VEGF的相关因素发现，RHI、Gensini评分和冠状动脉狭窄程度与血清VEGF的水平密切相关。VEGF水平与Gensini评分、冠状动脉狭窄程度呈正相关，与RHI呈负相关。当冠状动脉狭窄程度加重，血管内皮的功能紊乱会促使VEGF的增高，这表明VEGF增高作为心肌缺血的代偿反应，能够加速血管的再生，是不稳定型心绞痛患者需要再血管化的重要预测因子。RHI作为反映血管内皮功能的重要指标，具有较高的敏感度和特异度，由于炎症是不稳定型心绞痛发生的关键因素，患者常会出现血管内皮功能紊乱，因此VEGF会被大量释放以修复血管，而RHI值则随之下降[12]。Gensini评分与 VEGF呈正相关则直接证明了VEGF在不稳定型心绞痛的发生发展中起了重要作用。

综上所述，不稳定型心绞痛患者的VEGF水平显著提高，其水平与冠状动脉狭窄程度、Gensini评分呈正相关，与RHI呈负相关。

[1]何文芳，王喆，蔡军，等.不稳定型心绞痛患者的血管内皮生长因子水平及其相关因素.中华心血管病杂志，2015，43：1057-1060.

[2]李登云，杨利萍.冠心病患者血清 BNP、VEGF、hs-CRP检测的临床意义.检验医学，2016，31：205-208.

[3]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南.中华心血管病杂志，2007，35：295-304.

[4]Garrett J，Knight E，Fawzy EM，et al.Proceedings：Coronary angiography using Judkins method.Br Heart J，1974，6：399.

[5]Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease.Am J Cardiol，1983，51：606.

[6]EtminanM， MaberleyDA， BabiukDW， etal.Riskof Myocardial Infarction and Stroke With Single or Repeated Doses of Intravitreal Bevacizumab in Age -Related Macular Degeneration.Am J Ophthalmol，2016，166：205.

[7]杨爱荣，李志峰.降钙素原和血管内皮生长因子-B评估老年急性心肌梗死患者预后的价值.中国老年学杂志，2015，7：2415-2417.

[8]顾遵才，李勋，王正忠，等.血清血管内皮生长因子B检测在急性心肌梗死患者预后评判中的作用.中国动脉硬化杂志，2016，24：611-614.

[9]刘闺男，滕雅轩，王恩华.Ang-I（2-10）对大鼠急性心肌梗死后VEGF和bFGF表达及血管形成的影响.中国组织化学与细胞化学杂志，2002，11：153-156.

[10]Liu C，Fan Y，Zhou L，et al.Pretreatment of mesenchymal stem cells withangiotensinⅡenhancesparacrine effects,angiogenesis，gap junction formation and therapeutic efficacy for myocardial infarction.Int J Cardiol，2015，188：22-32.

[11]Zhao W，Zhao T，Chen Y，et al.Angiotensin 1-7 promotes cardiac angiogenesis following infarction.Curr Vasc Pharmacol，2015，13：37-42.

[12]Chen S，Huang W，Wang J，et al.Soluble CD44 and vascular endothelial growth factor levels in patients with acute primary angle closure.Acta Ophthalmol，2015，93：e261-265.

Changes in vascular endothelial growth factor and its related factors in patients with unstable angina pectoris

LIU Man-hua，YIN Qiong.Department of Cardiology，First People′s Hospital of Tianmen，Tianmen 431700，China

ObjectiveThis study is intended to investigate and analyze the changes in vascular endothelial growth factor and its influential factors in patients with unstable angina pectoris.MethodsSixty patients diagnosed with unstable angina pectorisin our hospital during December 2014 to December 2015 were enrolled into the angina pectoris group，and another 35 patients who presented with chest pain but appeared normal in coronary angiography in the same period of time were enrolled into the control group.Artery stenosis was evaluated with the Gensini Score，and peripheral artery pressure was measured with reactive hyperaemia index（RHI）.Serum biochemical indices were measured，and protein chips were utilized to assess the level of serum vascular endothelial growth factor（VEGF），angiogenesis protein-1（Ang-1），vascular formation protein-2（Ang-2）.ResultsThe base line level of TG [（1.93±0.95）mmol/L vs （1.12±0.96）mmol/L，P＜0.05]and Gensini score[（39.6±23.1）vs （9.4±1.5），P＜0.05]were higher and the RHI level are lower in the angina pectoris group[（1.41±0.31）vs（1.84±0.63），P＜0.05].The level of Ang-2[（3681.4±1789.1）pg/ml vs（2341.8±1135.5）pg/ml，P＜0.05]and VEGF increased significantly[（321.7±203.4）pg/ml vs （172.9±104.1）pg/ml，P＜0.05]，while the difference in Ang-1 was insignificant（P＞0.05）.RHI，Gensini score and artery stenosis are closely related to serum VEGF level（P ＜0.05）.ConclusionThe level of VEGF in patients with unstable angina pectoris increase significantly，which is positively correlated with the degree of coronary artery stenosis and Gensini score，and negatively correlated with RHI.

Unstable angina pectoris； Vascular endothelial growth factor； Influential factors

431700 湖北省天门市，天门市第一人民医院心内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.013

R541.4

A

1672-5301（2017）04-0342-04

2016-08-25）