芦旭升

摘 要：本文目的是保证药品生产过程、确保质量安全、药品安全有效，论证药品生产工艺验证在药品生产企业中的重要性。药品生产工艺验证是一套系统完整的程序，它可以帮助制药企业把控生产质量、设计工艺和验证系统，能够帮助企业建立高度的自信从而保证生产的科学有效进行。

关键词：药品；生产工艺；验证

世界上最早应用药品生产工艺验证一词的国家是美国，早在1987年美国食品药品监督管理局出版了《药品生产工艺验证总则指南》当中对药品生产企业的药品生产工艺衍生做出了详细的规定[1]。中国食药监局在制定GMP检查指南中对药品生产工艺验证的规定是：可以说明生产过程、物料来源及使用、设备检查或系统功能职责等，用来证明药品生产活动的一系列文件[2]。可见，世界各国对药品生产工艺验证的重视程度。药品生产工艺验证是一套系统完整的程序，它可以帮助制药企业把控生产质量、设计工艺和验证系统，能够帮助企业建立高度的自信从而保证生产的科学有效进行。本文作者以保证药品生产过程、确保质量安全、药品安全有效为目的，论证药品生产工艺验证在药品生产企业中的重要性。

1药品生产工艺验证组成

1. 1 开发期验证与预验证

验证初期以收到“试验工厂报告”为开始，药品研发部门开始撰写处方及制造说明，在报告证书中给出的细节可能包含生产工艺历程，原始数据与分析数据的统计等等。在验证报告书中可能包含生产工艺的详细解释从收到到最终确定结果等一系列的报告证书。一旦确定工艺规程，验证工作就应严格按照程序进行实施[3]。生产工艺的预验证是产品正式投产前的质量活动，它是直接影响产品特性、工艺技术漏洞的产品技术，预验证的重要性在于严格控制他的质量工艺标准，验证基础主要是经典的科学方法、前提（如方案中所述）、数据采集行为、结论（如报告中所述）。实施预验证时，在数据收集和工艺批准之前建立所有的标准，直到所需数据已经收集完成，汇编入报告以及合适人员评估为止。对于验证灭菌加工，预期验证是唯一合适的方法，它也在工艺验证或产品验证中广泛采用。多样试验的有效数据为评审者提供最高置信度，使得预期验证成为所有类型验证的选择之一。采用这种验证方法，一般很容易使研究结论为他人所接受。预验证的工作程序包括[4]：设计验证→安装验证→运行验证（单机及系统试车）→方案制定→方案批准→工艺性能验证→模拟生产→产品验证→试生产→数据收集与分析→验证报告→批准结论→建立文件→交付使用。当产品验证、试生产完成后，应进行技术检查。

1.2 同步验证的实施

在生产运行的同时对某项工艺的验证，即从实际运行中获得该项工艺的数据，以证明该工艺达到预计要求的活动。罕见药品、低容量产品、临床应用这些领域都广泛用到这种验证。在需要3个完成批次，同步验证从表面上与前验证相似，唯一不同是同步验证所选的批次间隔时间比较长并且是单独放行。

1.3生产工艺的回顾验证

生产过程进行时应对以往生产产品采取留样观察的方法，积累的过往生产、试验及控制数据，对已上市销售产品生产工艺条件的验证。优点在于积累了丰富的资料，从大量数据中回顾分析整个生产工艺控制的全貌。回顾性验证需要的必要条件[5]：①15批次以上的数据，有30批以上更好；②分析方法要经过验证，并可以进行统计；③生产记录应完整，记录中要有明确的工艺试验条件等。

1.4生产工艺再验证

当药品生产设备变更或生产工艺规程修改时，为了证明已验证的状态没有遭到破壞而进行的验证叫再验证。药品在以下情况时需要再验证：①关键设备大修或更换；②改变原辅料供应和包装材料等；③变更有关生产操作规程；④改变生产处方；⑤趋势分析出现系统误差。当这些情况发生时需要对生产工艺进行再验证。

2 药品生产工艺验证的规模、批次、参数确认

步骤工艺验证是达到质量保证目标的关键要素，药品生产工艺各参数确定后，需要进行工艺验证。按照GMP要求中试规模或生产规模对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点进行全面检验，通过对样品生产过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。

2.1药品生产工艺验证的规模与批次

药品工艺验证中试以上或生产规模，按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料，中试规模一般是生产规模的三分之一到五分之一，临床研究生产规模50-80万片时中试一般在二十万片左右。国内药品生产企业或申报单位这种要求可能难以达到。工艺验证需要说明各种批量的前三批商业批的数据在本质上类似于关键批的产品数据。

2. 2 工艺验证关键参数

以下参数一般会影响到中间产品和成品的一致性，且是从研发到工艺优化到工艺确认到商业批验证的整个研发验证计划的一部分。

2. 3 工艺验证步骤

生产前验证工作准备步骤：①审方并认证制造说明；②确定采集样品数量、样品采集形式；③检查校准使用器具是否与生产目的相吻合；④采集原料样品；⑤采集半成品样品；⑥检查灌装容器，确定清洗步骤；⑦半成品或成品清洗后的样品采集与分析；⑧检查适应性结果；⑨填写报告单，书写检查报告书。药品生产工艺验证是保证药品质量的立足之本，工艺验证是GMP和任何质量保证体系的基石，没有验证也就没有有效的质量保证体系。同时也认为过去药品监督管理部门在法规制定或修改过程中，没有真正研究过药品生产工艺过程的本身，表现在对有关监督管理政策的立足点一般都放在质量控制上，而不是放在质量保证上。

参考文献：

[1] 黄雪， 梁毅. 风险管理在药品生产工艺验证中的应用[J]. 现代制造， 2016（11）：10-13.

[2] 付新磊. 风险管理在药品生产工艺验证中的应用[J]. 工业， 2016（12）：00217-00217.

[3] 郭海宁. 药品生产工艺验证的应用思考[J]. 工程技术：全文版， 2017（1）：00300-00300.

[4] 钱立立. 药品生产工艺验证的研究[J]. 饮食保健， 2016， 3（11）：254-255.

[5] 赵源慧， 张爽. 药品生产工艺验证的研究[J]. 中国保健营养， 2016， 26（14）：527-528.endprint