李晓密 王镇龙 祝岩 尹宗涛 张晓慧 徐莉莹

药物与临床

注射用红花黄色素在心脏瓣膜置换术术前应用的安全性研究

李晓密 王镇龙 祝岩 尹宗涛 张晓慧 徐莉莹

目的 研究术前应用注射用红花黄色素对心脏瓣膜置换术患者的影响，评价其用药的安全性。方法 选取2015年1～12月于沈阳军区总医院心血管外科行心脏瓣膜置换（均为机械瓣膜）患者138例，随机分为试验组和对照组。试验组给予注射用红花黄色素（100 mg溶于250 ml生理盐水1次/d）静脉输液治疗至术前一天；对照组给予同等剂量生理盐水。观察两组患者血常规、肝肾功能、凝血变化；记录术中出血量，术后第1、2、3天引流量及药物不良反应。结果 两组患者术前基本情况差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组患者用药前后比较，血常规（eg，WBC：t=1.726，P=0.261；HB：t=0.526，P=0.691）、肝肾功能（eg，ALT：t= 0.893，P=0.378；AST：t=0.557，P=0.581；CR：t=-0.286，P=0.777）未见统计学差异；凝血结果用药前略高于用药后（eg，PT：用药前13.26±0.98，用药后14.31±1.38，t=1.214，P=0.320；APTT：用药前37.92±5.84，用药后38.46± 5.33，t=0.192，P=0.843；INR：用药前1.04±0.09，用药后1.03±0.12，t=-0.828，P=0.529），但未见统计学差异（P＞0.05）。用药后试验组患者凝血结果略高于对照组患者（eg，PT：试验组14.31±1.38，对照组13.19±0.98，t= 0.508，P=0.615；APTT：试验组38.46±5.33，对照组36.81±4.39，t=-0.204，P=0.751；INR：试验组1.03±0.12，对照组1.02±0.13，t=0.443，P=0.660），但未见统计学差异（P＞0.05）。两组患者术中及术后第1、2、3天及总引流量比较，未见统计学差异（P＞0.05）。试验组患者药物不良反应包括皮疹6例、恶心呕吐4例、转氨酶及肌酐轻度升高各1例。结论 心脏瓣膜置换术患者围术期应用注射用红花黄色素，对其血常规、肝肾功能、凝血无明显影响，用药不良反应少、安全性高。

红花黄色素； 瓣膜置换术； 药物不良反应； 药物安全性

中药针剂作为中国传统医学发展的重要方向之一，已经成为现代临床治疗药物不可缺少的部分，其确切的疗效得到了越来越多的临床医师肯定及循证医学支持。但中医药功能的多样性及作用靶点的多元化也给临床的应用研究造成相当大的困难。红花是中医活血化瘀药中的代表药之一，性辛、温，归心、肝经，能活血通经、散瘀止痛。红花黄色素（safflower yellow，SY）作为红花中的有效成分具有免疫抑制、耐缺氧、降脂和抗炎等作用[1-3]，现已广泛用于心脑血管疾病的治疗与症状改善。近年来，由于中药制剂的不规范应用，且因其成分复杂，提取工艺方面存在差异，常常引起诸如药疹、发热、过敏性休克、肾功能不全等不良反应[4,5]，中药制剂的安全性受到了越来越多的关注。本研究选取2015年1～12月于沈阳军区总医院心血管外科行心脏瓣膜置换（均为机械瓣膜）患者138例，对比其各类化验结果，记录药物不良反应，探讨其安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1～12月于沈阳军区总医院心血管外科行心脏瓣膜置换（均为机械瓣膜）患者138例，其中男性62例、女性76例，年龄47～71（58.44±11.67）岁，根据随机分组原则分为试验组和对照组各69例。试验组男性28例，女性41例，年龄48～71（58.85±7.47）岁；对照组男性34例，女性35例，年龄47～71（56.99±8.62）岁。所有患者入组前均签署知情同意书，自愿配合试验，研究方案经沈阳军区总医院医学伦理会审议通过。

1.2 纳入标准 心脏超声多普勒提示心脏瓣膜发生不可逆病理改变，瓣膜有中度以上的狭窄并（或）关闭不全，心脏血流动力学改变明显；患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥40%，左心室舒张末期直径≤80 mm，左室舒张末容积≥70 ml。

1.3 排除标准 ①入院前曾长期或近期服用抗凝药物或影响凝血的药物；②曾患有肝脏、肾脏等重要脏器疾病，对脏器功能有影响或者累及心脏功能；③合并有冠心病、高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）；④合并消化系统、内分泌系统、呼吸系统系统疾病；⑤对注射用红花黄色素过敏或有不良反应者⑥妊娠期或行经期的女性患者。

1.4 研究方法 两组患者均进行常规治疗。在此基础上，试验组同时使用注射用红花黄色素（山西华辉凯德制药有限公司，国家食品药品监督管理局国家药品标准 YBZ21772005-2009Z，国药准字Z20050594）100 mg加入250 ml生理盐水静脉输液1次/d；对照组使用同样剂量的生理盐水；均至术前一天。

1.5 观察指标 所有患者均在入院及手术当日清晨静息状态下空腹抽取肘静脉血。行血常规、肝功能、肾功能、凝血等检测，记录相关化验数据，所有化验均在沈阳军区总医院检验科进行。记录术中出血量，术后第1、2、3天引流量及药物不良反应。

1.6 统计学方法 统计软件为SPSS 19.0。本组数据符合正态分布，计量资料以±s表示，组间比较采用成组t检验，自身对照采用配对t检验；计数资料用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

全组患者心脏手术过程顺利，无死亡，均痊愈出院。

2.1 两组患者术前基本情况比较 患者年龄、体重及化验检查结果均符合正态分布而且方差齐，成组t检验结果为P＞0.05。患者性别应用百分比表示，采用χ2检验进行分析，结果为P＞0.05。两组患者术前基本情况未见统计学差异。见表1。

2.2 试验组患者用药前后比较 试验组患者自身用药前后比较，血常规、肝肾功能未见统计学差异；凝血结果用药前略高于用药后，但未见统计学差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组患者手术当日凝血结果比较 试验组患者凝血结果略高于对照组患者，但未见统计学差异（P＞0.05），见表3。

2.4 两组患者引流量比较 两组患者术中，术后第1、2、3天及总引流量比较未见统计学差异（P＞0.05），见表4。

2.5 试验组患者药物不良反应 皮疹 6例（8.7%）、恶心呕吐4例（5.8%）、转氨酶及肌酐轻度升高各1例（1.4%），均给予停药及相应对症处置后好转。

表1 两组患者基本情况比较（±s）

表1 两组患者基本情况比较（±s）

注：WBC：白细胞计数；RBC：红细胞计数；HCT：红细胞比积；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；PTR：凝血酶原时间率；APTT：活化部分凝血酶原时间；TT：凝血酶时间；FIB：纤维蛋白原；Cr：血清肌酐；BUN：血清尿素氮；GLU：空腹血糖；DBIL：血清直接胆红素；TBIL：血清间接胆红素；AST：血清天门冬氨酸氨基转移酶；ALT：血清丙氨酸氨基转移酶；AKP：血清碱性磷酸酶；GGT：血清γ-谷氨酰转肽酶；ALB：血清白蛋白

组别 例数 男性（%） 年龄（岁） 体重（kg） WBC（×109/L） RBC（×1012/L） HCT（%） Hb（g/L） PLT（×109/L）对照组 69 49.3 58.85±7.47 63.20±10.28 6.95±1.89 5.37±0.94 43.35±12.13 135.89±29.41 180.63±50.22试验组 69 41.6 58.44±11.67 61.11±12.45 7.18±2.04 5.21±0.81 45.61±15.50 138.56±25.12 187.94±51.43 t/χ2值 1.054 -1.710 0.915 -1.771 1.341 -0.862 -0.481 -1.116 P值 0.305 0.121 0.102 0.258 0.192 0.397 0.683 0.235组别 PT（s） INR PTR APTT（s） TT（s） FIB（g/L） Cr（μmol/L） BUN（mmol/L）对照组 13.51±1.24 1.06±0.11 1.04±0.10 37.71±4.97 18.24±1.37 3.22±0.77 81.24±20.11 7.23±2.15试验组 13.26±0.98 1.04±0.09 1.03±0.08 37.92±5.84 18.11±1.23 3.40±0.81 76.50±20.88 6.64±2.11 t/χ2值 0.511 0.826 0.571 -0.197 0.192 -0.813 0.783 1.388 P值 0.620 0.527 0.539 0.742 0.857 0.438 0.525 0.259组别 GLU（mmol/L） DBIL（μmol/L） TBIL（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L） AKP（U/L） GGT（U/L） ALB（g/L）对照组 5.03±1.11 6.72±1.25 15.13±5.34 27.45±8.10 22.55±6.24 77.53±28.11 53.89±15.24 41.87±4.17试验组 5.05±1.07 6.80±1.13 15.76±5.11 25.74±7.95 23.26±6.81 73.33±24.25 57.37±16.88 42.51±5.62 t/χ2值 -1.238 -1.224 -1.388 1.581 -0.951 1.340 -1.288 -0.225 P值 0.254 0.261 0.261 0.135 0.362 0.198 0.214 0.828

表2 试验组患者用药前后凝血结果比较（±s）

表2 试验组患者用药前后凝血结果比较（±s）

注：WBC：白细胞计数；RBC：红细胞计数；HCT：红细胞比积；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；PTR：凝血酶原时间率；APTT：活化部分凝血酶原时间；TT：凝血酶时间；FIB：纤维蛋白原；Cr：血清肌酐；BUN：血清尿素氮；DBIL：血清直接胆红素；TBIL：血清间接胆红素；AST：血清天门冬氨酸氨基转移酶；ALT：血清丙氨酸氨基转移酶；AKP：血清碱性磷酸酶；GGT：血清γ-谷氨酰转肽酶

时间 WBC（×109/L） RBC（×1012/L） HCT（%） Hb（g/L） PLT（×109/L） PT（s） INR PTR APTT（s） TT（s）用药前 7.18±2.04 5.21±0.81 45.61±15.50 138.56±25.12 187.94±51.43 13.26±0.98 1.04±0.09 1.03±0.08 37.92±5.84 19.11±1.23用药后 7.28±1.89 5.42±0.88 46.14±13.52 141.22±20.04 186.91±47.58 14.31±1.38 1.03±0.12 1.05±0.18 38.46±5.33 20.10±2.56 t值 1.726 1.352 0.898 0.526 -0.427 1.214 -0.828 0.964 0.192 0.176 P值 0.261 0.184 0.394 0.691 0.523 0.320 0.529 0.401 0.843 0.086时间 FIB（g/L） Cr（μmol/L） BUN（mmol/L） DBIL（μmol/L） TBIL（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L） AKP（U/L） GGT（U/L）用药前 3.40±0.81 76.50±20.88 6.64±2.11 6.80±1.13 15.76±5.11 25.74±7.95 23.26±6.81 73.33±24.25 57.37±16.88用药后 3.55±0.70 75.31±19.34 6.23±2.15 6.68±1.23 15.26±4.96 26.81±8.13 24.36±6.29 76.43±25.62 55.99±15.37 t值 0.717 -0.286 -1.067 -0.453 -0.550 0.557 0.893 0.725 -0.624 P值 0.478 0.777 0.293 0.653 0.585 0.581 0.378 0.411 0.487

表3 两组患者手术当日凝血结果比较（±s）

表3 两组患者手术当日凝血结果比较（±s）

注：PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；PTR：凝血酶原时间率；APTT：活化部分凝血酶原时间；TT：凝血酶时间；FIB：纤维蛋白原

组别 例数 PT（s） INR PTR APTT（s） TT（s） FIB（g/L）对照组 69 13.19±0.98 1.02±0.13 1.03±0.25 36.81±4.39 18.46±1.11 3.47±0.51试验组 69 14.31±1.38 1.03±0.12 1.05±0.18 38.46±5.33 20.10±2.56 3.55±0.70 t值 0.508 0.443 0.371 -0.204 0.258 -0.652 P值 0.615 0.660 0.713 0.751 0.875 0.593

表4 两组患者出血情况比较（±s，ml）

表4 两组患者出血情况比较（±s，ml）

组别 例数 术中失血量 当日引流量 第一日引流量 第三日引流量 总引流量对照组 69 368.00±58.91 525.00±81.16 197.00±54.89 106.00±27.47 834.00±164.21试验组 69 362.00±50.66 506.00±76.83 211.00±60.27 114.00±30.13 861.00±133.48 t值 0.339 0.993 -0.949 -0.844 -1.013 P值 0.736 0.325 0.349 0.404 0.311

3 讨论

活血化瘀一直是中国传统医学对于血瘀型心血管疾病的重要治疗方法，临床应用极为广泛。活血化瘀治法最早记载于《威武汉代医简》，《黄帝内经》奠定了活血化瘀的理论基础，由《伤寒杂病论》完善了活血化瘀辨治体系[1]，是以通利血脉、促进血行、消散瘀血的手段治疗疾病。近代医学研究揭示了血瘀证的科学内涵，即与血液循环和微循环障碍、血液的高黏滞状态、血小板活化和黏附聚集、血栓形成等多种生理病理状态有关，以心脑血管病变为主[2]。近代中医将活血化瘀的中药分为抗凝血药、抗血小板聚集药、溶栓药三大类。相对于西医抗血栓药的专一性及高效性，中医的活血化瘀药及其制剂更平和，同时具有多靶点、多途径的特点[3-5]，临床多用于病情稳定期的调整治疗。由于中药制剂的不规范应用，且因其成分复杂，提取工艺方面存在差异，不良事件报道较频繁[6-8]，严重限制了中医药在临床应用上的推广。

中药提取制剂的肝肾功能损害问题一直阻碍着中药的临床应用，由于其成分复杂，且个体差异较大，很难明确具体哪种成分对肝肾功能有损伤作用。肝脏作为人体内最大的酶代谢及蛋白合成中心，对凝血系统及抗凝血系统的稳定具有重要作用，特别是对于需要抗凝治疗的瓣膜置换患者来说，注射用红花黄色素对肝脏功能的影响更值得临床医生关注。本试验选择AST、ALT、DBLL等指标对肝脏的分泌和排泄功能、肝细胞的损伤程度进行全面监测，结果除1例患者出现ALT轻度升高至97 mmol/L给予停止用药后自行好转外，无明显功能改变，统计学分析同样显示无统计学意义，证明术前应用红花黄色素对人体肝功能无不良影响。本组1例患者出现肌酐轻度升高至149 mmol/L，停止用药后自行好转，而统计学分析同样显示无统计学意义，证明术前应用红花黄色素对人体肾脏功能无不良影响。血常规检查不但可以反映人体血液系统、骨髓造血系统的基本情况，还能对全身炎症反应的观察提供参考依据。本研究通过对试验组患者自身用药前后血常规的配对t检验分析，得知注射用红花黄色素对其无明显影响，应用安全。

红花黄色素作为中医活血化瘀药中的代表药之一，在心血管领域的地位已不容忽视，广泛应用于心绞痛、心衰等治疗。相关研究显示，其具有扩张冠状动脉、改善心肌供血、保护心肌细胞膜电位、改善心功能、调节血管内皮细胞功能及血脂、抗血小板聚集和抑制血栓形成作用[2,9,10]。本研究选用临床较为常用的凝血四项（PT、INR、PTR、APTT、TT、FIB）作为患者内源性及外源性凝血功能的观察指标，对注射用红花黄色素进行凝血方面安全性的分析，并记录患者术中失血量，术后当日，第2、第3天及总的引流量，为药物应用提供参考依据。成组t检验分析结果显示，在术前应用本次试验剂量的注射用红花黄色素能轻度升高瓣膜置换患者术后的凝血指标，但未见统计学差异，对出血量无明显影响，即临床治疗中于术前应用注射用红花黄色素对瓣膜置换患者安全，不会造成术后凝血功能紊乱。

过敏反应一直困扰着临床医师，也限制着中药制剂的临床应用。中药成分复杂，提取工艺方面存在差异，且遇光、遇热容易发生沉淀和变质[11-13]。当成分或杂质作为抗原或半抗原进入机体与载体蛋白结合，诱导体内产生一定量的IgE，并和组织中的Fc受体结合，使机体产生过敏反应。本组患者无呼吸困难、休克等严重过敏反应，仅出现皮疹6例（8.7%），停药及给予抗过敏治疗后好转；另本组患者出现恶心呕吐4例（5.8%），停药及肌肉注射胃复安后好转。

综上所述，瓣膜置换患者术前应用注射用红花黄色素安全、可靠，对肝肾功能、血液系统和凝血系统等在短期内无不良影响，不增加术中及术后出血量，药物不良反应发生率较低，值得在临床推广应用。

［1］刘明武.血化瘀理论溯源.辽宁中医杂志，1998，25：512-513.

［2］陈可冀，李练达，翁维良，等.血瘀证与活血化瘀研究.中西医结合心脑血管病杂志，2005，3：1-2.

［3］刘培凤，刘启华，凌江红，等.活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者的系统评价.中成药，2016，38：38-46.

［4］王运伏.丹红注射液治疗重型颅脑损伤并发脑梗死52例.中国药业，2014，23：114-116.

［5］任红英.活血化瘀类中药抗缺氧治疗的研究现状.山东医药，2014，54：97-99.

［6］赵姣，张会宗，李国信.中药外用药物不良反应现况分析.中国中医药信息杂志，2015，22：132-136.

［7］吴玲玲.中药引起皮肤不良反应研究进展.中国现代药物应用，2013，7：179-181.

［8］欧明，王宁生.中药及其制剂不良反应大典.沈阳：辽宁科学技术出版社，2002：163-166.

［9］熊立凡，李树仁.临床检验基础.3版.北京：人民卫生出版社，2003：88-93.

［10］Peerchlele EIB.Recongnition of latelet-associated febrenogaen by pdyclonal antibodies：Corrsction with platelet aggregation. Blood，1992，79：2028.

［11］顾一平.中药注射剂药物不良反应62例特征分析.河北中医，2014，36：891-892.

［12］李艳娜，董杰，陈颇静.我院中药注射剂不良反应分析及合理使用方法探讨.中国医药导报，2013，10：92-94.

［13］曾聪彦，梅全喜.论影响中药注射剂安全性问题的因素.中华中医药学刊，2010，28：614-617.

The observation of the safety for injection Safflower yellow（SY）used in valve replacement surgery

LI Xiao-mi，WANG Zhen-long，ZHU Yan，et al.Department of Cardiovascular Surgery，General Hospital of Shenyang Military Region，Shenyang 110016，China Corresponding author：WANG Zhen-long，E-mail：lixiaomi830215@163.com

Objective To investigate the effect of injection Safflower yellow（SY）on patients before valve replacement surgery，and to evaluate the safety of injection Safflower yellow.MethodsFrom January 2015 to December 2015，patients undergoing cardiac valve replacement surgery total of 138 cases（both mechanical valve）in the Shenyang Military Region General Hospital Cardiovascular Surgery.According to the random number table method，patients were divided into trial and control groups.The trial group

intravenous infusion therapy Safflower yellow（100 mg was dissolved in 250 ml physiological saline，once a day），meanwhile the control group received the same dose of saline，until the surgery.The data were collected from two groups including blood routine examination，liver and kidney function，coagulation changes，the intraoperative，the first day、the second day and the third day blood loss and drug adverse reaction.ResultsThere were no significant differences in base situation between the two groups（P＞0.05）.There were no significant differences in blood routine examination（eg：WBC：t=1.726，P=0.261；HB：t=0.526，P=0.691），liver and kidney function between the two groups before and after medication（eg：ALT：t=0.893，P=0.378；AST：t=0.557，P=0.581；CR：t=-0.286，P=0.777），the levels in trial group of coagulation before medication were higher than after medication（eg：PT：before 13.26±0.98，after 14.31± 1.38，t=1.214，P=0.320；APTT：before 37.92±5.84，after 38.46±5.33，t=0.192，P=0.843；INR：before 1.04±0.09，after 1.03±0.12，t=-0.828，P=0.529）；the levels in trial group of coagulation were higher than the control group（eg：PT：trial group 14.31±1.38，control group 13.19±0.98，t=0.508，P=0.615；APTT：trial group 38.46±5.33，control group 36.81±4.39，t=-0.204，P=0.751；INR：trial group 1.03±0.12，control group 1.02±0.13，t=0.443，P= 0.660），but the results were not statistically significant（P＞0.05）.There were no significant differences in the intraoperative，the first day，the second day and the third day blood loss between the two groups（P＞0.05）.The adverse drug reactions in the experimental group included：rash in six cases，nausea and vomiting in four cases，mild elevation of transaminase and creatinine each one cases.ConclusionThere are no obvious effect of injection Safflower yellow（SY）on patients before valve replacement surgery，less adverse reactions and higher safety.

Safflower yellow（SY）； Valve replacement； Adverse drug reactions； Drug safety

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.021

R654.2

A

1672-5301（2017）08-0751-05

2017-01-09）

110016 辽宁省沈阳市，沈阳军区总医院心外科

王镇龙，E-mail：lixiaomi830215@163.com