徐卓文 郑若龙 陈新军 李伟章 李春坚 杨志健

临床研究

择期行CABG术患者停用抗血小板药物对血小板聚集率的影响

徐卓文 郑若龙 陈新军 李伟章 李春坚 杨志健

目的 探讨择期行冠状动脉旁路移植手术（CABG）的冠心病（CAD）患者停用阿司匹林和氯吡格雷后对血小板聚集功能的影响。方法 24例经冠状动脉造影（CAG）提示需行CABG术的冠心病患者，连续口服100 mg肠溶阿司匹林和75 mg氯吡格雷1周，观察停药后1、2、3、4、5、6、7、9天血小板聚集率的变化。采用光学血小板聚集仪（LTA）测定花生四烯酸诱导的血小板聚集率（PL-AA）和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率（PL-ADP）。结果 停药后第1天AA诱导的血小板聚集抑制效应最强［（5.4±1.6）%］，血小板功能在停药后第4天恢复至正常水平［（76.6±4.0）%］；停药后第1天ADP诱导的血小板聚集抑制效应最强［（29.5±12.1）%］，在停药后第7天恢复至正常水平［（69.7±3.5）%。结论 冠心病患者口服100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷1周，停药后AA诱导的血小板聚集功能第4天恢复至正常；ADP诱导的血小板聚集功能在第7天恢复至正常。

冠状动脉旁路移植术； 血小板聚集率； 花生四烯酸； 二磷酸腺苷

阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者治疗的基石[1]。然而在这些患者中，有部分因冠状动脉造影提示主干或三支病变等，需接受外科冠状动脉旁路移植手术（coronary artery bypass graft，CABG），如果不停用抗血小板药物，术中及术后出血的风险将增加[2]，而停用抗血小板药物，围手术期心肌梗死、脑卒中等心血管不良事件风险将增加，尤其是急性冠脉综合征等高危冠心病患者[3-5]。

CABG术前抗血小板药物何时停用至关重要，而目前国际国内在此领域相关研究较少，相关的临床指南也存在着差异。欧洲心脏学会近期指南推荐，对于择期行CABG术的患者，若临床情况允许，应在术前5 d停用氯吡格雷[6]；而美国心脏学会/协会指南则推荐，对于那些择期行CABG术的患者，应在术前5～7 d停用氯吡格雷[7]。有一些临床研究检测了阿司匹林和氯吡格雷停药后的出血时间、止血时间及血小板对于二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导和胶原的聚集反应，但都不是反映血小板聚集功能的特异性检测方法[8]。此外相关研究采用的研究对象多为健康志愿者，缺乏冠心病患者，故不能反映患者的真实情况[9]。本研究采用目前能够反映血小板功能检测金标准的光学比浊法集合度（light transmittance aggregation，LTA）[10]评估抗血小板效应，探索冠心病患者停用阿司匹林和氯吡格雷后，抗血小板药物作用的持续时间，以便更好地指导临床实践。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年4月至2014年4月于东南大学医学院附属江阴医院心胸外科拟择期行CABG手术的24例冠心病患者作为研究对象。入选标准：①服用阿司匹林（100 mg）、氯吡格雷（75 mg）至少7 d；②冠状动脉造影后提示需接受CABG手术者；③签署知情同意书。排除标准：①有血液系统疾病或出血体质者（如血小板减少性紫癜、活动性消化性溃疡）；②对阿司匹林或氯吡格雷过敏者；③正在服用其他抗血小板药物或影响抗血小板效果的药物；④肝肾功能异常（血清丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、肌酐高于正常参考值1倍以上）。采集患者相关临床数据，包括年龄、性别、体重指数，以及高血压、糖尿病、高脂血症等慢性病史，近期手术、外伤和输血史，吸烟、饮酒史及同期用药情况、异常体格检查结果。

1.2 方法

1.2.1 血样采集和处理 经冠状动脉造影提示需行CABG手术的冠心病患者，停用抗血小板药物后1、2、3、4、5、6、7、9天取样，每次采集静脉血6 ml置入3.2%枸橼酸钠抗凝管，1 h内于常温离心机2000 r/min离心4 min，获取富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）及乏血小板血浆（platelet poor plasma，PPP）。

1.2.2 血小板聚集功能检测 使用Chrono-log血小板聚集仪（Havertown，PA，USA）检测所有入选患者花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率，PL-AA及PL-ADP。准备2个反应杯，分别装载500μl PPP及500μl PRP。检查杯壁有无手印及污垢，确认无后放置在预热孔位置预热，时间为2 min；预热后，首先查验杯内有无气泡，若存在气泡，可通过轻弹反应杯来排除气泡；将PPP及PRP反应杯放至各自相应的通道位置（通道1对应PRP，通道2对应PPP），然后设置基线（按“Set Baseline”键），此时曲线位于100%基线位置，按住此键并持续数秒钟，然后松开该键，该曲线回复到0%基线水平；用移液枪将AA（10μl）、ADP（2.5μl）分别加至PRP反应杯中。等待8 min左右，观察曲线处于平稳状态时，读取血小板聚集率数值。

1.3 统计学方法 运用SPSS 17.0统计软件统计分析。计量资料用±s表示，必要时用中位数（25%～75%四分位数间距IQR）表示。分类资料用数量及百分比表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征 试验对象24例中男性15例，女性9例，平均年龄（60.3±8.2）岁，体重指数（24.3±2.3）kg/cm2；有吸烟史8例（33.3%），高血压15例（62.5%），糖尿病7例（29.2%），高脂血症9例（37.5%），不稳定型心绞痛13例（54.2%），稳定型心绞痛3例（12.5%），心肌梗死8例（33.3%，急性ST段抬高型心肌梗死4例、急性非ST段抬高型心肌梗死2例、陈旧性心肌梗死2例）。见表1。

2.2 AA诱导的血小板聚集率变化 停药后第1天AA诱导的血小板聚集抑制效应最强［（5.4± 1.6）%］，血小板功能在第3天开始恢复，且在停药后第4天恢复至正常水平［（76.6±4.0）%］。不同时间点PL-AA变化趋势见图1，其分布散点图见图2。

2.3 ADP诱导的血小板聚集率变化 停药后第1天ADP诱导的血小板聚集抑制效应最强［（29.5±12.1）%］，在停药后第7天恢复至正常水平［（69.7± 3.5）%］。不同时间点PL-ADP变化趋势见图3，其分布散点图见图4。

表1 患者基本资料［±s，例数及百分率（%）］

表1 患者基本资料［±s，例数及百分率（%）］

注：LVEF：左心室射血分数；ACEI/ARB：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素2受体拮抗剂；NSTEMI：急性非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：急性ST段抬高型心肌梗死；OMI：陈旧性心肌梗死

例数 年龄（岁） 男/女 吸烟（%） 高血压（%） 糖尿病（%） 高脂血症（%） LVEF（%） BMI（kg/m2）24 60.3±8.2 15/9 33.3 62.5 29.2 37.5 59.9±5.3 24.3±2.3冠心病类型 合并用药情况稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 NSTEMI STEMI OMI ACEI/ARB β受体阻滞剂 硝酸酯类 利尿剂 抗心律失常药物3（12.5） 13（54.2） 2（8.3） 4（16.7） 2（8.3） 21（87.5） 16（66.7） 10（41.7） 5（20.8） 3（12.5）

图1 不同时间点PL-AA均数

图2 不同时间点PL-AA分布散点图

图3 不同时间点PL-ADP均数

图4 不同时间点PL-ADP分布散点图

3 讨论

目前检测血小板聚集功能的仪器和方法有多种，常用的方法有血栓弹力图法（TEG）、VerifyNow法、Multiplate法、Platelet Works法、PFA-100法、细胞内信号法、受体表达法及LTA法[11]。LTA法不仅是目前临床最常用的检测抗血小板药物效果的方法，还是目前研究最多，且可用于临床判定预后的检测方法。该方法应用广泛且价格便宜，因而可作为评估血小板功能的金标准；缺点是实验标本制作复杂、监测过程较长、可重复性较差、设备仪器的使用损耗较大等。

既往我们的研究发现[12]，健康志愿者停用抗血小板药物后，AA和ADP诱导的血小板聚集功能分别于停药后第4天和第8天恢复基线水平，相对照本次研究结论，我们发现血小板功能的恢复在健康志愿者和冠心病患者中存在差异，尤其表现在ADP诱导的血小板功能方面，冠心病患者ADP诱导的血小板功能恢复要早于健康志愿者。推测其原因可能与两者年龄、健康状况以及服用药物史有关。许多治疗冠心病的药物对血小板功能有显著的影响。血管紧张素转化酶抑制剂通过降低纤溶酶原激活物抑制剂1型浓度以及减少血小板聚集能力来抑制血小板聚集[13]。此外，血管紧张素转化酶抑制剂还可通过放大外源性二磷酸水解酶活性以及提高人类脐带静脉中内皮细胞的内皮源性抗血小板功能来削弱血小板聚集功能[14,15]。他汀类药物对血小板功能的影响以及与阿司匹林的相互作用目前还没有定论[16,17]。本研究发现，使用他汀类药物并没有显著改变阿司匹林对血小板功能的影响，因为两者血小板功能的恢复都在第4天。此外合并疾病可能对血小板功能造成影响。高血压可促进血栓形成并且伴有纤维蛋白溶解能力下降，导致血浆纤溶酶原激活物抑制剂1型浓度增加引起血小板聚集能量增强[18]。此外，糖尿病患者高糖状态可以增加血小板活性及聚集率，使得在体外实验中存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗[19]。

目前相关的指南建议择期外科手术前7～10 d起停用抗血小板药物，是基于阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物在健康人体的药物代谢动力学结果制定的，但它忽视了在真实的临床状况下，尤其是在高危的冠心病患者中，存在相当比例的阿司匹林及氯吡格雷抵抗人群。这部分人群血小板功能的恢复较健康志愿者要早，择期手术前停用抗血小板药物时间可以短一些。我们的前期研究结论[12]也提示，健康志愿者停用氯吡格雷后血小板功能在第9天恢复，而冠心病患者停用氯吡格雷后血小板功能在第7天恢复，要早于健康志愿者。因此，对于择期行CABG术的冠心病患者，应动态监测血小板聚集功能，制订个体化的术前停药方案，以减少围手术期心血管不良事件及术后出血的风险。

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Influence of platelet aggregation inhibition after withdrawal of antiplatelet therapy among coronary artery disease patients before CABG surgery

XU Zhuo-wen＊，ZHENG Ruo-long，CHEN Xin-jun，et al.＊Department of Cardiology，Affiliated Jiangyin Hospital，Southeast University Medical College，Jiangyin 214400，China Corresponding author：XU Zhuo-wen，E-mail：zhuowenxu@126.com

ObjectiveTo evaluate the time course of platelet aggregation inhibition after discontinuing antiplatelet therapy among coronary artery disease patients prior to the CABG surgery.Methods24 coronary artery disease（CAD）patients scheduled for elective CABG who have taken Aspirin（100 mg）and Clopidogrel（75 mg）daily for at least 7 days.Platelet aggregations were measured by light transmission aggregometry triggered with 1 mmol/L arachidonic acid（PL-AA）and 5 μmol/L adenosine diphosphate（PL-ADP）on days 1，2，3，4，5，6，7 and 9 after the last dose of the study drugs.ResultsAA-induced platelet aggregation was maximally suppressed on day 1 after completion of drug treatment（5.4±1.6）%.Platelet function began to recover on day 3 and returned to normal by day 4（76.6±4.0）%.ADP-induced platelet aggregation was maximally inhibited on day 1 after completion of drug treatment（29.5±12.1）%and returned to normal by day 7（69.7±3.5）%.ConclusionPlatelet aggregations triggered with arachidonic acid returned to normal by day 4 among coronary artery disease patients prior to the CABG surgery，and platelet aggregations triggered with adenosine diphosphate returned to normal levels by day 7 among coronary artery disease patients prior to the CABG surgery.

Coronary artery bypass graft； Platelet aggregations； Arachidonic acid； Adenosine diphosphate

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.011

R541.4

A

1672-5301（2017）08-0715-05

2017-02-04）

214400 江苏省江阴市，东南大学医学院附属江阴医院心内科（徐卓文、郑若龙、陈新军、李伟章）；南京医科大学第一附属医院心脏科（李春坚、杨志健）

徐卓文，E-mail：zhuowenxu@126.com