刘琨 赵云峰 李公豪

药物与临床

瑞舒伐他汀对冠心病患者血清Vaspin、ROCK活性及FMD的影响及其临床意义

刘琨 赵云峰 李公豪

目的 探讨瑞舒伐他汀对冠心病（CHD）患者血清腹腔脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）水平、Rho激酶（ROCK）活性、肱动脉血流介导的舒张功能（FMD）的影响及其临床意义。方法 选取2015年7月至2016年7月在我院诊治的120例CHD患者，采用前瞻性随机研究方法分为瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组各60例。两组患者均采用一致的基础治疗，对比两组治疗8周后的血清Vaspin、ROCK活性、FMD等指标。结果 治疗后，瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组比较，TG［（1.20±0.35）mmol/L比（1.28±0.37）mmol/L］、TC［（4.41±0.85）mmol/L比（4.60±0.76）mmol/L］、LDL-C［（1.56±0.45）mmol/L比（1.71±0.48）mmol/L］、HDL-C［（1.29±0.22）mmol/L比（1.22±0.27）mmol/L］未见统计学差异（P＞0.05）。治疗后，瑞舒伐他汀组的ROCK活性低于阿托伐他汀组［（40.8±6.3）%比（45.2±7.0）%］（P＜0.05），FMD［（7.86±1.59）%比（6.82±1.63）%］、血清Vaspin［（1.74±0.32）ng/ml比（1.48±0.39）ng/ml］高于阿托伐他汀组（P＜0.05）。瑞舒伐他汀组的血清IL-6［（200.7±32.5）pg/ml比（228.1±34.0）pg/ml］、IL-10［（20.9±2.4）ng/ml比（22.6±2.8）ng/ml］、TNF-α［（2.21± 0.39）ng/ml比（2.65±0.44）ng/ml］水平低于阿托伐他汀组（P＜0.05）。结论 瑞舒伐他汀能抑制CHD患者ROCK活性，提高FMD及Vaspin水平，降低血清炎性因子水平。

冠状动脉疾病； 丝氨酸蛋白酶抑制剂； Rho激酶； 舒张功能

冠心病（coronary heart disease，CHD）是临床上较为常见的心血管疾病。相关研究显示，在年龄大于55岁的吸烟人群中，CHD的发病率可达0.5%以上[1]。且近年来高血压等基础性疾病的发生，显著促进了CHD的发生发展[2]。

通过抗凝、降压及调脂等综合性的治疗措施，可以显著改善患者的近期症状，并有利于降低CHD患者远期的病死率或者不良心血管事件的发生率，具有重要的临床应用价值[3,4]。但研究显示，阿托伐他汀等常规调脂药物的临床治疗总体有效率不足55%，且治疗后的患者血脂调节的满意度及血清炎症因子水平均无明显改善[5]。瑞舒伐他汀是新型的调脂药物，可以通过促进肝脏对胆固醇的代

谢、促进外周组织对甘油三酯等降解，进而调节血脂，保护心血管功能[6-9]。本研究选取2015年7月至2016年7月在我院诊治的120例CHD患者，探讨瑞舒伐他汀治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年7月至2016年7月在我院诊治的120例CHD患者，采用前瞻性随机研究方法分为瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组，各60例。瑞舒伐他汀组男性35例，女性25例，年龄41～79（59.3±11.2）岁。阿托伐他汀组男性39例，女性21例，年龄44～79（61.7±12.4）岁。两组患者的年龄、性别等未见统计学差异（P＞0.05）。见表1。

1.2 纳入排除标准

表1 两组患者的一般资料比较（±s）

表1 两组患者的一般资料比较（±s）

注：BMI：体重指数；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

LDL-C（mmol/L）瑞舒伐他汀组 60 59.3±11.2 35/25 23.2±2.1 34 15 17 1.65±0.39 5.60±0.92 1.12±0.20 2.61±0.42阿托伐他汀组 60 61.7±12.4 39/21 23.0±1.9 31 11 19 1.58±0.41 5.47±0.86 1.19±0.24 2.54±0.39 t/χ2值 1.113 0.564 0.547 0.302 0.786 1.158 0.958 0.800 1.730 0.946 P值 0.268 0.453 0.585 0.583 0.375 0.282 0.340 0.426 0.085 0.346组别 例数 年龄（岁） 男/女 BMI（kg/m2） 高血压 糖尿病 吸烟史 TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）

1.2.1 纳入标准 ①CHD诊断标准参考中华医学会制定的标准[10]；②患者入院后经冠脉造影检查、心电图检查证实冠脉病变，患者至少有一支冠脉狭窄程度＞50%；③获得研究对象的知情同意及医学伦理委员会的的批准。

1.2.2 排除标准 ①合并全身感染性疾病、恶性肿瘤、免疫缺陷病毒感染、脑卒中病史等；②近期（3个月内）使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗菌药物、降血脂药物；③合并严重的肝功能损害、消化道活动性出血；④对治疗药物有过敏反应的患者。

1.3 治疗方法 两组患者入院后给予常规治疗，包括抗凝、抗血小板及硝酸酯类药物，使用血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂控制血压并改善心血管的重塑。瑞舒伐他汀组每晚服用瑞舒伐他汀（阿斯利康）10 mg；阿托伐他汀组每晚服用阿托伐他汀（辉瑞）20 mg，每日1次，连续治疗4周。

1.4 观察指标及疗效评价 检测并对比两组患者治疗后的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；治疗前后的超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平、ROCK活性、肱动脉血流介导的舒张功能（FMD）、血清Vaspin、白细胞介素-6（IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的变化。

清晨采集空腹静脉血，按照10 000 r/min的离心速度进行离心（离心5 min，离心半径 10 cm）分离血清，-20℃保存待测。采集标本后1周内检测TG、TC、LDL-C、HDL-C，采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块进行检测。检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司；ROCK、Vaspin测定采用电化学发光全自动免疫分析仪（美国雅培i2000）及试剂盒。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。

FMD的测定：给药前及给药4周后，使用二维超声进行测量。先用超声测量肱动脉直径，获得的数字化图像，使用Quantity One software，version 22软件进行分析。

1.5 统计学方法 数据统计分析采用SPSS 16.0进行处理。所有计量指标均采用±s进行统计描述，两组间比较采用两组独立样本t检验，治疗前后组内比较采用配对t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的血脂指标比较 治疗后，瑞舒伐他汀组的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平与阿托伐他汀组比较未见统计学差异（P＞0.05），见表2。

2.2 两组患者的ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平比较 治疗前，两组患者的ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，瑞舒伐他汀组患者的ROCK活性低于阿托伐他汀组（P＜0.05），FMD、血清Vaspin水平高于阿托伐他汀组（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组患者的血清炎性细胞因子水平比较 治疗前，两组患者的血清IL-6、IL-10、TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，瑞舒伐他汀组患者的血清IL-6、IL-10、TNF-α水平低于阿托伐他汀组（P＜0.05）。见表4。

表2 两组患者的血脂指标比较（±s）

表2 两组患者的血脂指标比较（±s）

注：TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

组别 例数 TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）瑞舒伐他汀组 60 1.20±0.35 4.41±0.85 1.29±0.22 1.56±0.45阿托伐他汀组 60 1.28±0.37 4.60±0.76 1.22±0.27 1.71±0.48 t值 1.217 1.290 0.739 1.766 P值 0.226 0.199 0.461 0.080

表3 两组患者治疗前后ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平比较（±s）

注：ROCK：Rho激酶；FMD：肱动脉血流介导的舒张功能；Vaspin：脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 ROCK活性（%） FMD（%） 血清Vaspin（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后瑞舒伐他汀组 60 61.7±7.3 40.8±6.3a 5.21±1.44 7.86±1.59a 0.91±0.13 1.74±0.32阿托伐他汀组 60 60.9±6.9 45.2±7.0a 5.35±1.29 6.82±1.63a 0.88±0.15 1.48±0.39 t值 0.617 3.619 0.681 3.538 1.171 3.992 P值 0.538 ＜0.01 0.497 ＜0.01 0.244 ＜0.01

表4 两组患者的血清炎性细胞因子水平比较（±s）

表4 两组患者的血清炎性细胞因子水平比较（±s）

注：IL-6：白细胞介素-6；IL-10：白细胞介素-10；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 IL-6（pg/ml） IL-10（ng/ml） TNF-α（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后瑞舒伐他汀组 60 269.5±38.4 200.7±32.5a 17.4±2.5 20.9±2.4a 3.11±0.49 2.21±0.39a阿托伐他汀组 60 265.8±40.3 228.1±34.0a 17.8±2.8 22.6±2.8a 3.08±0.56 2.65±0.44at值 0.515 4.512 0.825 3.571 0.312 5.797 P值 0.608 ＜0.01 0.411 ＜0.01 0.755 ＜0.01

3 讨论

高血压长期控制不良、不良的饮食结构及自身遗传易感因素等，均可以促进CHD的发生发展，特别是在老年吸烟男性人群中，CHD的发病率更高，可较普通对照人群上升2～3倍[11]。临床上CHD的发展可最终导致心肌梗死、不稳定型心绞痛等不良心血管事件的发生，临床预后不佳。CHD在常规治疗的同时，联合他汀类药物调节患者的胆固醇、低密度脂蛋白等血脂代谢，可以保护心血管内皮细胞层，降低动脉粥样硬化等的发生风险。但一项汇集了119例样本量的临床回顾性分析研究显示，阿托伐他汀调脂治疗后患者的低密度脂蛋白的控制并不理想，同时血栓性疾病、高脂血症等疾病的发生率仍然维持在较高的水平[12,13]。

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，通过作用于肝脏降低胆固醇。瑞舒伐他汀增加了肝脏LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数，稳定了患者的血脂水平。基础药理学研究也显示，瑞舒伐他汀在促进胆固醇逆向运输、促进甘油三酯的分解代谢的同时，可以通过抑制rhock信号通路稳定炎症反应，并能够抑制单核细胞或者巨噬细胞等对血管内皮的浸润和损伤，稳定病情[14-16]。已有研究探讨了瑞舒伐他汀治疗CHD的临床效果，但缺乏对脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂、Rho激酶活性和肱动脉血流介导的舒张功能影响的研究。

本研究发现，治疗后两组患者的TG、TC、LDLC、HDL-C等血脂指标并无明显差异，瑞舒伐他汀并不能提高他汀类药物的调脂效果，考虑瑞舒伐他汀对肝脏胆固醇输出、外周组织对甘油三酯的利用或者低密度脂蛋白的逆向转运等方面的机理较为相似，降脂效果相同。ROCK活性的增加可以通过加剧血管内皮层的氧化应激损伤，进而促进CHD患者的心血管疾病的复发。ROCK活性是CHD患者临床预后的独立风险因素，本研究中瑞舒伐他汀治疗后的观察组患者血清ROCK明显下降，低于对照组，差异具有统计学意义，提示瑞舒伐他汀对于改善CHD临床预后的作用可能与抑制ROCK信号通路有关。FMD是评估血管内皮厚度或者血管内皮损伤的重要依据，FMD上升提示患者血管内皮的自身性修复等生理调控机制的形成，可以降低血管内皮损伤导致的血栓性疾病等不良预后的发生。本研究中治疗后的观察组患者FMD上升较为明显，从机制上考虑可能与以下途径有关：①瑞舒伐他汀对细胞内第二信使如三磷酸腺苷或者钙离子等的激活，可以促进ROCK的沉默，降低ROCK激活导致的氧自由基损伤。②瑞舒伐他汀可以通过拮抗肝脏细胞膜表面的糖蛋白受体，进而促进血管内皮细胞膜表面配体的结合，促进新生血管或者内皮细胞的新生。Vaspin水平是CHD的保护性因素，Vaspin水平上升在保护血管正常舒张功能的同时，可以降低心血管持续性痉挛的发生，治疗后的观察组患者Vaspin水平同样明显高于对照组。但需要注意的是，许琳等[17]和Takayama等[18]的研究中并未发现治疗后Vaspin水平上升，考虑到样本量的不足、临床病例的分布差异等，均可能导致最终结论的差别。IL-6、IL-10、TNF-α可以促进血管平滑肌细胞增殖与迁移，加剧其氧化损伤。瑞舒伐他汀治疗后IL-6、IL-10、TNF-α下降，进一步提示瑞舒伐他汀可能通过抑制炎症信号通路的激活发挥治疗效果。

综上所述，瑞舒伐他汀治疗CHD患者能抑制ROCK活性、提高FMD及Vaspin水平、降低血清炎性因子水平。但本研究对于瑞舒伐他汀治疗的临床安全性的分析不足，存在一定的局限性。

［1］Pan Y，Tan Y，Li B，et al.Efficacy of high-dose rosuvastatin preloading in patients undergoing percutaneous coronary interven－tion：a meta-analysis of fourteen randomized controlled trials. Lipids Health Dis，2015，14：90-92.

［2］Cai G，Zhang B，Shi G，et al.Endothelial lipase genetic polymorphisms and the lipid-lowering response in patients with coronary artery disease on rosuvastatin.Lipids Health Dis，2016，15：45-47.

［3］任新宇，周玉杰，马茜.他汀类药物作用机制的研究进展.中国医药，2016，11：442-447.

［4］张莹.他汀类药物心血管保护作用的研究进展.疑难病杂志，2011，10：799-801.

［5］Jiao Y，Hu F，Zhang Z，et al.Efficacy and Safety of Loading-Dose Rosuvastatin Therapy in Elderly Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention.Clin Dryg Invest，2015，35：777-784.

［6］李小华，黄康.瑞舒伐他汀与辛伐他汀治疗老年冠心病伴高胆固醇血症的临床对比.中国老年学杂志，2015，32：6427-6428.

［7］季迁，孙晓，王实，等.瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡的影响.中国现代医学杂志，2014，25：5-8.

［8］陈懿，徐世鄂.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对冠心病患者的调脂作用和安全性比较.中国老年学杂志，2014，22：2389-2390.

［9］吴志红，孙玉然，连晓芳，等.不同剂量瑞舒伐他汀对老年不稳定型心绞痛患者血清同型半胱氨酸及高敏C-反应蛋白水平的影响.疑难病杂志，2013，12：748-750.

［10］沈迎，张奇，沈卫峰.美国和欧洲稳定性冠心病诊治指南解读.中华心血管病杂志，2014，42：70-72.

［11］梁嘉晖，胡经航，韦继政.瑞舒伐他汀治疗老年冠状动脉性心脏病合并高脂血症的机制研究.重庆医学，2016，25：112-114.

［12］Oemrawsingh RM，Garcia-Garcia HM，van Geuns RJM，et al. Integrated Biomarker and Imaging Study 3（IBIS-3）to assess the ability of rosuvastatin to decrease necrotic core in coronary arteries.Euro Intervention，2016，1：734-739.

［13］Shah CP，Shah BP，Dani SI，et al.Efficacy and safety of the intensive dose of rosuvastatin 40 mg/day in patients with acute coronary syndrome and at high risk of cardiovascular disease-ROSUVEES-2.Indian Heart J，2016，68：766-771.

［14］吴丁烨，冯健，尤华彦，等.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对冠心病患者Rho激酶活性和内皮功能影响的比较.中国动脉硬化杂志，2013，22：52-56.

［15］王罗卿，孙黎明，王怡练，等.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对冠心病患者血清脂肪因子Vaspin的影响.实用医学杂志，2015，32：289-291.

［16］齐洁，王小飞，王蕾.经皮冠状动脉介入术前单次负荷剂量与常规剂量瑞舒伐他汀对老年冠心病患者预后影响的比较.中国中西医结合急救杂志，2015，25：606-610.

［17］许琳，李晓燕，韩淑芳，等.瑞舒伐他汀对老年稳定性冠心病患者外周血中血管内皮祖细胞的影响.中华老年心脑血管病杂志，2011，25：137-139.

［18］Takayama T，Komatsu S，Ueda Y，et al.Comparison of the Effect of Rosuvastatin 2.5 mg vs 20 mg on Coronary Plaque Determined by Angioscopy and IntravascularUltrasound in Japanese With Stable Angina Pectoris（from the Aggressive Lipid -Lowering Treatment Approach Using Intensive Rosuvastatin for Vulnerable Coronary Artery Plaque［ALTAIR］Randomized Trial）.Am J Cardiol，2016，117：1206-1212.

Effect of Rosuvastatin on serum Vaspin,ROCK activity and FMD in patients with CHD and its clinical significance

LIU Kun，ZHAO Yun-feng，LI Gong-hao.Department of Cardiology，Lianyungang First People′s Hospital，Lianyungang 222000，China Corresponding author：LIU Kun，E-mail：fhy_ann@sina.com

ObjectiveTo study the effect of Rosuvastatin on coronary heart disease（CHD）patients on serum vaspin（Vaspin），Rho kinase（ROCK）activity，brachial artery flow mediated dilation（FMD）effect.MethodsFrom July 2015 to July 2016 in 120 patients with CHD in our hospital，a prospective randomized study method divided into Rosuvastatin group and Atorvastatin group with 60 cases in each group，two groups of patients were treated with the same basic treatment，comparing the two groups after 8 weeks of treatment，serum Vaspin，ROCK activity，FMD index.ResultsAfter treatment，Rosuvastatin group TG（1.20±0.35）mmol/L，TC（4.41± 0.85）mmol/L，LDL-C（1.56±0.45）mmol/L，HDL-C（1.29±0.22）mmol/L，Atorvastatin group TG（1.28±0.37）mmol/L，TC（4.60±0.76）mmol/L，LDL-C（1.71±0.48）mmol/L，HDL-C（1.22±0.27）mmol/L，comparison the difference was not statistically significant（P＞0.05）.After treatment，the ROCK activity（40.8±6.3）%in Rosuvastatin group was lower than that in Atorvastatin group（45.2±7.0）%（P＜0.05），the FMD（7.86±1.59）%and serum Vaspin（1.74±0.32）ng/ml in Rosuvastatin group were higher than that of Atorvastatin group FMD（6.82±1.63）%，serum Vaspin（1.48±0.39）ng/ml（P＜0.05），the serum IL-6 of Rosuvastatin group（200.7±32.5）pg/ml，IL-10（20.9± 2.4）ng/ml，TNF-α（2.21±0.39）was lower than Atorvastatin group IL-6（228.1±34.0）pg/ml，IL-10（22.6±2.8）ng/ml，TNF-α（2.65±0.44）ng/ml（P＜0.05）.ConclusionRosuvastatin can inhibit the activity of ROCK，increase the level of FMD and Vaspin，and decrease the level of serum inflammatory factors in patients with CHD.

Coronary heart disease； Serine proteinase inhibitor；Rho kinase；Diastolic function

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.020

R541.4

A

1672-5301（2017）07-0655-05

2017-03-06）

222000 江苏省连云港市，连云港市第一人民医院心内科

刘琨，E-mail：fhy_ann@sina.com