徐峥嵘 陈军 陈力 沈志明 陈巍

药物与临床

比伐芦定在高出血风险患者介入治疗中抗凝疗效和安全性评价

徐峥嵘 陈军 陈力 沈志明 陈巍

目的 评价比伐芦定在高出血风险急性冠脉综合征（ACS）患者介入治疗中的抗凝疗效和安全性。方法 随机将入选的ACS患者分为比伐芦定组（104例）和肝素组（102例），PCI术中分别采用比伐芦定和普通肝素进行抗凝治疗，并根据术中冠脉病变情况决定是否联用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（GPI）。比较两组间一般情况及PCI相关资料，并对两组30 d内的出血、支架血栓事件及主要不良心血管事件（MACE）进行统计分析。结果 研究中所有PCI手术患者30 d内均未发生支架内血栓事件；两组间MACE发生率（11.5%比9.8%，P＞0.05）未见统计学差异。比伐芦定组出血发生率显著降低（7.7%比12.7%，P＜0.05），其中以轻度出血发生率减少更为显著（5.8%比9.8%，P＜0.05），严重出血方面两组间未见统计学差异（1.9%比2.9%，P＞0.05），但比伐芦定组严重出血风险趋势较低。结论 比伐芦定在高出血风险ACS患者的PCI治疗中抗凝治疗是安全有效的，并降低出血风险。

比伐芦定； 肝素； 急性冠脉综合征； 经皮冠状动脉介入治疗

出血是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者死亡的主要独立预测因子。一直以来，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）围手术期的抗凝、抗血小板的药物应用备受关注，尤其对于高龄、低体重、肾功能不全、糖尿病等高出血风险患者，抗凝、抗血小板药物的选择更加慎重。近年来，新型直接凝血酶抑制剂比伐芦定的出现，为介入治疗术中抗凝药物提供了新的选择。国内外研究表明，比伐芦定在有效抗凝的同时，还可以带来更低的出血风险，然而，在高出血风险的ACS患者PCI中应用的有关数据仍然欠缺。本研究旨在探讨比伐芦定在高出血风险ACS患者行PCI中抗凝的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年6月至2016年1月在我院住院并行PCI术的ACS患者。纳入标准：①入院诊断为ACS，包括不稳定型心绞痛（UA）、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）；②CURSADE[1]出血风险评分系统预测为高出血风险者（积分＞40分）；③自愿参与本研究并签署知情同意书者。排除标准：①血小板计数低于100×109/L或有凝血功能障碍疾病者；②长期服用华法林者；③2周内使用肝素等抗凝药物治疗或曾行溶栓治疗者；④1个月内有活动性内脏出血，或有严重外伤或外科大手术者；⑤严重肝功能障碍者［丙氨酸转氨酶（ALT）大于正常上限3倍］；⑥肝素、比伐芦定或水蛭素过敏者。所有入选者按随机数字表法随机分为比伐芦定组和普通肝素组。本研究方案已经医院伦理委员会批准。

1.2 临床资料 收集两组患者一般资料如性别、年龄、体重、既往病史、有无冠心病高危因素等，完善血常规、生化、凝血功能等检查，并统计PCI相关资料包括手术时间、手术方式、冠状动脉病变情况、支架长度、支架直径以及是否应用主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon counterpulsation，IABP）治疗等情况。

1.3 抗凝治疗 两组患者均于PCI术前给予阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板治疗，无长期应用双联抗血小板者则术前予以阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg顿服。比伐芦定组：术前先予国产比伐芦定负荷剂量（深圳信立泰国药准字H20110095）0.75 mg/kg静脉推注，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持续静脉泵入，术后继续静脉泵入不超过4 h。普通肝素组：给予普通肝素70～100 U/kg，若联用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）替罗非斑者则按50～70 U/kg剂量补足肝素。根据冠状动脉病变情况是否联用GPI，应用方法为起始3 min内推注剂量为10 μg/kg，继而以0.15 μg·kg-1·min-1持续微量泵入24～36 h。肾小球滤过率（GFR）＜30 ml/min，严重肾功能不全患者维持量减半使用。两组研究对象PCI术后常规给予低分子肝素（克赛）4000 U皮下注射，每日2次，连用5～8 d，必要时可适当延长用药时间，术后常规给予阿司匹林、氯吡格雷等冠心病二级预防药物。

1.4 PCI资料 根据狭窄≥50%的冠状动脉病变血管数分为单支血管及多支血管病变，左主干狭窄≥50%纳入多支病变组。IABP、临时起搏术及血栓抽吸术等辅助措施根据患者病情需要选用。

1.5 评价指标 严密观察患者围手术期及30 d内是否发生出血、支架内血栓事件及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率。30 d MACE事件包括脑卒中、心肌梗死、靶血管再次血运重建及全因死亡。出血标准：参照REPLACE-2试验[2]，轻度出血事件定义为明显出血，如牙龈出血、血肿、肉眼血尿、呕吐物或黑便隐血试验阳性等致血红蛋白下降20～30 g/L或红细胞压积下降10%以内；严重出血事件定义为致死性出血或大量出血（如消化道大出血、颅内出血等）致血红蛋白下降30 g/L以上或红细胞压积下降10%以上。

1.6 统计学方法 本研究采用SPSS 19.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组之间比较采用t检验；非正态分布计量资料以四分位数法表示，两组之间比较采用秩和检验。计数资料以例数或百分比（%）表示，组间比较采用pearson-χ2检验。所有检验为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

比伐芦定组和肝素组共入选206例患者，其中比伐芦定组104例、肝素组102例。两组基线资料情况比较显示，比伐芦定组吸烟人数比例较高（19.2%比14.7%，P＜0.05），其余包括CRUSADE评分在内的基线资料两组间未见统计学差异。两组间PCI相关资料比较：比伐芦定组NSTEMI人数较多（23.1%比12.7%，P＜0.05），而肝素组UA人数较多（53.9%比47.1%，P＞0.05），两组间差异无统计学意义。比伐芦定组6例、肝素组7例患者采取经股动脉途径，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；所有患者的PCI手术即刻成功率为100%，其中比伐芦定组8例、肝素组7例患者使用IABP辅助治疗，两组间比较未见统计学差异（7.7%比6.9%，P＞0.05）；比伐芦定组和肝素组分别有37例（35.6%）及34例（33.3%）应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，两组比较未见统计学差异（P＞0.05）；另外两组间三支血管病变发生率、植入支架个数及支架长度等差异均无统计学意义。见表1。

安全性方面：所有PCI手术患者30 d内均未发生支架内血栓。肝素组死亡1例，死亡原因考虑为心源性休克。比伐芦定组及肝素组各1例发生靶血管再次血运重建，经血管内超声证实均为支架边缘由于斑块挤压移位导致的狭窄，与支架内血栓无关联。比伐芦定组和肝素组心肌梗死、脑卒中、靶血管重建的发生率分别为7.7%比5.9%、2.9%比2.0%和1.0%比1.0%，两组比较未见统计学差异（P均＞0.05）。两组MACE发生率比较未见统计学差异（11.5%比9.8%，P＞0.05）。见表2。

出血方面：比伐芦定组术后发生出血事件8例，发生率为7.7%，其中轻度出血6例、严重出血2例；肝素组术后发生出血事件13例，发生率为12.7%，其中轻度出血10例、严重出血3例。所有出血事件患者均联用GPI替罗非斑注射液，20例发生于术后24 h内。16例轻度出血者停用替罗非斑后症状得以改善；4例严重出血者除了停用替罗非斑外，并输注同型红细胞悬液。1例患者于术后23 d出现消化道大出血，血红蛋白由术前122 g/L下降至69 g/L，予以胃镜下止血及输血处理。两组结果比较，比伐芦定组出血发生率显著降低（7.7%比12.7%，P＜0.05），其中以轻度出血发生率减少更为显著；严重出血方面两组比较未见统计学差异（1.9%比2.9%，P＞0.05），但比伐芦定组严重出血风险的趋势较低。见表2。

3 讨论

一直以来，肝素是最为广泛使用的非肠道抗凝剂。然而，肝素存在理论上的先天不足，即需通过抗凝血酶Ⅲ结合达到抗凝效应，并有可能诱导发生罕见且严重的血小板减少症。比伐芦定是凝血酶的直接抑制剂，与肝素不同的是，它具有理论上的优势：可与游离或血栓上凝血酶的催化位点特异性可逆地结合从而发挥抗凝作用；不引起抗体诱导的血小板减少症；半衰期短。自2000年美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准比伐芦定上市以来，国内外开展了一系列大型的临床试验研究[2-8]，比伐芦定在PCI治疗中的抗凝效果得到了肯定。2011年美国ACCF/AHAH/SCAI推荐比伐芦定可以作为PCI的常规抗凝药物[9]。2012年欧洲心脏病协会在ASTEMI诊断与指南中推荐比伐芦定可用于直接PCI的抗凝治疗[10]。然而临床实践中关于比伐芦定较肝素是否具有更好的安全性和有效性这一问题仍存在争议，甚至有专家认为比伐芦定只是一种价格昂贵的肝素[11]。

表1 比伐芦定组和肝素组基线及PCI资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 比伐芦定组和肝素组基线及PCI资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：PLT：血小板；GFR：肾小球滤过率；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；UA：不稳定型心绞痛；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；IABP：主动脉内球囊反搏。1 mm Hg=0.133 kPa

基本资料年龄（岁） 男/女 CRUSADE评分 高血压 糖尿病 高脂血症 脑卒中 外周动脉疾病 吸烟史比伐芦定组 104 64.3±12.4 45/61 43.8±5.6 44（42.3） 32（30.7） 19（18.2） 2（1.9） 8（7.7） 20（19.2）肝素组 102 65.5±13.2 44/58 44.6±6.3 38（37.3） 26（25.4） 22（21.5） 3（2.9） 6（5.9） 15（14.7）t/χ2值 1.034 1.562 0.998 0.842 0.755 -0.212 0.188 0.348 0.781 P值 0.320 0.223 0.650 0.335 0.443 0.622 0.540 0.693 0.045组别 例数左室射血分数（%）比伐芦定组 4（3.8） 134.6±15.7 70.5±8.9 76.6±13.2 169.4±85.2 68.6±16.3 48.1±22.2 14.0±4.2 53.5±9.2肝素组 5（4.9） 125.3±10.9 68.7±8.8 73.4±13.4 177.9±100.3 66.3±19.3 62.4±34.4 11.8±3.6 56.2±10.3 t/χ2值 -0.265 1.781 1.113 1.438 -0.334 1.506 -1.078 0.865 -1.102 P值 0.198 0.098 0.243 0.255 0.756 0.337 0.068 0.334 0.249组别基本资料既往PCI术史收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）心率（次/min）PLT（×109/L）GFR（ml/min）丙氨酸转氨酶（IU/L）凝血酶原时间（s）（mm） IABP 股动脉途径 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂比伐芦定组 49（47.1） 31（29.8） 24（23.1） 32（30.7） 2.2±0.9 26.8±8.3 8（7.7） 6（5.8） 37（35.6）肝素组 55（53.9） 34（33.3） 13（12.7） 35（34.3） 1.8±1.1 26.5±5.5 7（6.9） 7（6.9） 34（33.3）t/χ2值 -0.858 0.743 0.791 -0.354 0.455 0.708 0.346 -0.367 0.812 P值 0.066 0.416 0.029 0.087 0.730 0.399 0.693 0.668 0.367组别PCI相关资料UA STEMI NSTEMI 三支血管病变植入支架个数支架长度

表2 比伐芦定组和肝素组患者30 d内临床事件比较［例数及百分率（%）］

为探索比伐芦定在高出血风险ACS患者PCI治疗中抗凝治疗的有效性及安全性，本研究共入选了206例有高出血风险（CRUSADE＞40分）的患者，结果表明，比伐芦定组和肝素组30 d内MACE发生率未见统计学差异；比伐芦定组出血发生率显著降低，其中以轻度出血发生率减少更为显著。该结果与HORIZONS-AMI、EUROMAX及BRIGHT等国内外大型临床试验结果一致[3,4,6]。与HORIZONS-AMI及EUROMAX试验中比伐芦定组合用GPI较少不同的是，本研究采取平衡设计，比伐芦定组和肝素组两组之间的GPI使用率无显著差异，从而避免替罗非斑对结果的干扰影响。BRIGHT研究女性急性心肌梗死患者亚组分析结果显示[12]，比伐芦定组较肝素组出血风险显著降低，包括BRAC 2～5级出血。而本研究结果严重出血方面两组之间差异不显著，但比伐芦定组有较低出血的趋势，考虑与本研究为单中心、样本量较小及出血严重程度判断标准不同有关；除此之外，BRIGHT女性急性心肌梗死亚组分析中受试者CRUSADE积分较低（平均积分＜40分），而本研究中未把全血凝固时间（ACT）纳入监测指标，以随时调整抗凝药物剂量等也有影响。本研究中所有30 d内出血患者在PCI中的抗凝治疗均联用了GPI，大部分为轻度出血，停用替罗非班后出血得以控制。虽然GPI可能会增加出血风险，但是在减少支架内血栓事件方面具有独特的优势[13]。因此，在PCI的抗凝治疗中我们需要谨慎根据冠脉血栓情况决定是否联用GPI。

综上所述，本研究结果表明，比伐芦定用于高出血风险的ACS患者PCI治疗中抗凝是安全有效的，能降低出血风险又不增加30 d内MACE及支架血栓事件。本研究尚存在一定的局限性：单中心、样本量偏少、未纳入ACT作为监测指标及非双盲研究导致选择性偏倚可能等，所以尚需更大样本量的前瞻性随机双盲临床研究，进一步验证比伐芦定在高出血风险患者PCI中抗凝治疗的有效性及安全性。

［1］Subherwal S，Bach RG，Chen AY，et al.Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction：the CRUSADE（Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines） Bleeding Score. Circulation，2009，119：1873-1882.

［2］Lincoff AM，Bittl JA，Harrington RA，et al.Bivalirudin and provisional glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade compared with heparin and planned glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade during percutaneous coronary intervention：REPLACE-2 randomized trial.JAMA，2003，289：853-863.

［3］Stone GW，Witzenbichler B，Guagliumi G，et al.Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction.N Engl J Med，2008，358：2218-2230.

［4］Steg PG，van′t Hof A，Clemmensen P，et al.Design and methods of European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography Trial（EUROMAX）：an international randomized open-label ambulance trial of bivalirudin versus standard-of-care anticoagulation in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction transferred for primary percutaneous coronary intervention.Am heart J，2013，166：960-967.e966.

［5］Shahzad A，Kemp I，Mars C，et al.Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention（HEAT-PPCI）：an open-label，single centre，randomised controlled trial.Lancet，2014，384：1849-1858.

［6］Han Y，Guo J，Zheng Y，et al.Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction：the BRIGHT randomized clinical trial.JAMA，2015，313：1336-1346.

［7］向定成，顾晓龙，潘春梅，等.国产比伐芦定用于冠状动脉介入治疗术中抗凝的疗效和安全性评价.中国循环杂志，2011，26：331-334.

［8］张萌，李娜，王蕾，等.比伐卢定在高龄急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗中的应用体会.中国介人心脏病学杂志，2014，22：318-321.

［9］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/ SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention.A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.J Am Coll Cardiol，2011，58：e44-122.

［10］Steg PG，James SK，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology（ESC）.Eur Heart J，2012，33：2569-2619.

［11］Widimsky P.Is bivalirudin just an expensive heparin?Eur Heart J，2016，37：1321-1324.

［12］Liang Z，Li Y，Wang J，et al.The safety and effectiveness of bivalirudin in female patients with acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty：A subgroup analysis of the BRIGHT trial.Catheter Cardiovasc Interv，2016，87：608-615.

［13］Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation，2006，114：774-782.

Efficacy and safety of Bivalirudin on high-risk hemorrhage patients undergoing percutaneous coronary intervention

XU Zheng-rong，CHEN Jun，CHEN Li，et al.Department of Cardiology，Shenzhen Baoan People′s Hospital，Shenzhen 518101，China Corresponding author：XU Zheng-rong，E-mail：171591252@qq.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of Bivalirudin on high-risk hemorrhage patients with acute coronary syndrome（ACS）during percutaneous coronary intervention.MethodsA total of 206 ACS patients were randomly assigned to receive Bivalirudin（n=104）or unfractionated heparin（UFH）（n=102）with or without glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor（GPI）during PCI.The baseline condition，data related PCI and bleeding，stent thrombosis events，and MACEs in 30 days between the two groups were compared.ResultsIn this study，all the patients undergoing PCI hadn′t occurred stent thrombosis events in 30 days，and no significant difference was observed in the incidence of MACEs（11.5%vs 9.8%，P＞0.05）between the two groups.Bivalirudin significantly reduced the incidence of bleeding（7.7%vs 12.7%，P＜0.05），mainly in mild bleeding（5.8%vs 9.8%，P＜0.05），except the severe bleeding（1.9%vs 2.9%，P＞0.05）.ConclusionCompared with UFH，the application of Bivalirudin was safe and effective during PCI in patients with ACS at high risk of bleeding，and was associated with a lower incidence of bleeding.

Bivalirudin； Unfractionated heparin； Acute coronary syndrome； Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.021

R543.3

A

1672-5301（2017）07-0659-05

2016-11-17）

518101 广东省深圳市，深圳市宝安区人民医院心血管内科

徐峥嵘，E-mail：171591252@qq.com