朱云霞， 王 明， 陈 煜， 边 茜， 邹怀宾， 卓秀平， 孟 君， 张世斌

(首都医科大学附属北京佑安医院， 北京 100069)

替比夫定治疗妊娠期ALT低水平升高的HBV感染者的效果观察

朱云霞， 王 明， 陈 煜， 边 茜， 邹怀宾， 卓秀平， 孟 君， 张世斌

(首都医科大学附属北京佑安医院， 北京 100069)

目的 评价妊娠期特殊免疫状态下HBV感染产妇采用替比夫定抗病毒治疗的意义。方法 回顾性分析2014年1月-2015年10月于首都医科大学附属北京佑安医院建档并分娩的HBsAg阳性，且HBV DNA>106IU/ml的慢性乙型肝炎患者67例，分为ALT升高<2倍正常值上限抗病毒治疗组29例(A组)；ALT升高≥2倍正常值上限抗病毒治疗组20例(B组)；ALT低水平升高未行抗病毒治疗组18例(C组)，其中A、B两组患者在妊娠12周以后给予替比夫定抗病毒治疗，观察3组孕妇分娩前HBV标志物HBsAg水平、HBeAg水平、肝脏生化指标、药物不良反应及新生儿出生缺陷等变化。计量资料多组间比较采用方差分析；计数资料多组间比较采用χ2检验，不满足χ2检验条件时采用Fisher精确检验。结果 3组患者肝功能复常率及分娩前HBsAg变化情况比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)；3组产妇至分娩前HBV DNA下降≥3个对数的比例分别为44.8%、85.0%、16.7%，HBeAg下降≥50%的比例分别为41.4%、70.0%、11.1%，差异均有统计学意义(χ2值分别为19.85、14.74，P值均<0.001)。结论 妊娠期针对ALT低水平升高的患者进行抗病毒治疗，把握抗病毒时机，可有效降低母婴传播的风险。

肝炎， 乙型， 慢性； 丙氨酸转氨酶； 妊娠三月期； 治疗； 替比夫定

临床上通常认为ALT升高1～2倍正常值上限(ULN)的慢性HBV感染者未达到抗病毒治疗标准，不适于抗病毒治疗，该群体成为目前抗HBV治疗的盲区。但越来越多的研究结果表明，单纯依靠血清ALT水平决定是否需要抗病毒治疗具有一定的局限性。肝穿刺活组织检查是评价肝脏炎症分级及纤维化分期的金标准，对判断疾病轻重、抗病毒治疗时机、疗效及预后方面均有重要的临床意义。育龄期妇女有20%会出现肝炎病情的活动或免疫激活，出现肝功能异常，其中孕产妇占70%，对肝功能异常的慢性乙型肝炎孕产妇，妊娠期给予保肝降酶治疗的同时联合核苷类药物抗病毒治疗已成为共识。对于妊娠期ALT低水平反复升高(ALT升高1～2×ULN)的患者，不宜进行肝穿刺，但此类患者妊娠期如放弃治疗，可能会错过治疗良机。通过给予ALT升高1～2×ULN的慢性乙型肝炎产妇替比夫定抗病毒治疗，评价妊娠期特殊免疫状态下慢性HBV感染产妇采用替比夫定治疗的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月-2015年10月在本院产检并住院分娩的HBsAg阳性，且HBV DNA载量>106IU/ml，肝功能异常的慢性乙型肝炎孕妇。依据肝功能情况以及是否在妊娠期抗病毒治疗分为3组：ALT升高<2×ULN抗病毒治疗组(A组)；ALT升高≥2×ULN抗病毒治疗组(免疫激活组)(B组)；ALT升高1～2×ULN未行抗病毒治疗对照组(C组)。患者用药前均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)妊娠期妇女血清HBsAg阳性，且HBV DNA载量>106IU/ml，伴有妊娠期ALT水平升高3次以上，妊娠期间有明确的肝功能、乙型肝炎血清学标志物和HBV DNA定量、肝胆脾超声检查结果，妊娠12周开始孕检相关资料齐全；(2)知情选择在本院产科进行围产医学检查、分娩及随访的孕妇；(3)依从性好，按要求配合治疗和随访。

1.2.2 排除标准 (1)合并HCV、HEV、HIV、EB病毒、巨细胞病毒、梅毒螺旋体、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫等感染；(2)确诊或疑似肝细胞癌患者或合并恶性肿瘤；(3)长期使用激素或免疫抑制剂；(4)酗酒或吸毒者；(5)有对核苷类似物或其成分的过敏史；(6)存在心脑血管、呼吸、泌尿、神经、血液、内分泌与代谢等系统基础疾病，合并严重内科疾病或其他重要器官的严重疾患；(7)明确为其他原因引起的肝功能异常，如胆道疾病、自身免疫性肝病、脂肪肝等；(8)除外一过性转氨酶升高，复查转氨酶正常的患者。

1.3 方法 A、B 2组患者自妊娠12周以后给予垂盆草、利肝康保肝降酶治疗，同时知情同意自妊娠12周以后口服替比夫定抗病毒治疗，600 mg/d，直至分娩后42 d；C组患者仅给予相同的保肝降酶治疗。所有患者的妊娠期监测检查均相同。3组孕妇围产期监测处理、分娩时机及分娩方式的评估均采用同一标准。新生儿出生后在未行联合免疫接种前抽取股静脉血检测乙型肝炎血清学标志物、HBV DNA，6 h内接受正规的联合免疫接种(乙型肝炎免疫球蛋白200 IU+酵母重组乙型肝炎疫苗10 μg)。

1.4 观察指标 所有进行治疗的孕妇开始治疗后每7～10天复查肝功能，肝功能降至正常后每个月复查HBV DNA、肌酸激酶和胎儿B超，直至分娩，监测病毒载量的下降、肝脏生化指标改变、药物毒副反应、妊娠期胎儿生长发育状况、出生缺陷发生率等，3组进行比较综合分析评价。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入符合标准的慢性乙型肝炎孕妇67例，其中A组29例，年龄(27.8±3.7)岁；B组20例，年龄(26.6±4.4)岁；C组18例，年龄(27.5±5.7)岁。3组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)。2.2 治疗4周后ALT复常率的比较 治疗4周后ALT复常率比较，3组差异无统计学意义(P=0.476)(表1)。

表1 治疗4周后ALT复常率的比较[例(%)]

2.3 HBsAg的比较 3组产妇分娩前HBsAg下降≥50%的比例相比，差异无统计学意义(χ2=4.503，P=0.105)(表2)。

表2 产妇分娩前HBsAg变化情况[例(%)]

2.4 HBeAg的比较 3组产妇分娩前HBeAg下降≥50%的比例相比，差异有统计学意义(χ2=14.74，P=0.001)。其中A组与B、C组比较，差异均有统计学意义(χ2值分别为3.89、5.36，P值分别为0.048、0.021)；B组与C组比较，差异亦有统计学意义(χ2=14.74，P<0.001)(表3)。

表3 产妇分娩前HBeAg变化情况[例(%)]

注：与A组比较，1)P<0.05；与B组比较，2)P<0.05

2.5 HBV DNA的比较 3组产妇分娩前HBV DNA下降≥3个对数的比例相比，差异有统计学意义(χ2=19.85，P<0.001)。其中A组与B、C组比较，差异均有统计学意义(χ2值分别为8.05、4.17，P值分别为0.005、0.041)；B组与C组比较，差异亦有统计学意义(χ2=33.10，P<0.001)(表4)。

表4 产妇分娩前HBV DNA下降情况[例(%)]

注：与A组比较，1)P<0.05；与B组比较，2)P<0.05

2.6 A组 HBsAg水平的预测作用 根据A组产妇HBsAg水平，分为<5000、5000～15 000、>15 000 IU/ml 3组，比较HBV DNA、HBeAg、HBsAg下降水平，结果显示差异均无统计学意义(P值分别为0.087、0.650、0.158)(表5)。

表5 A组HBsAg水平的预测作用[例(%)]

2.7 抗病毒治疗对围生期并发症以及对胎儿安全性的影响 3组胎儿生长发育良好，符合相应的孕周，无1例发生肝病加重、肝衰竭，未发生严重药物不良反应事件。随访期间新生儿均生长发育良好，无1例出生缺陷发生。

3 讨论

母婴传播是HBV感染的主要传播途径之一，HBV通过激发机体免疫造成肝脏炎症及纤维化。一部分患者在妊娠期因为雌激素水平升高、肝脏负担加重、妊娠期免疫状况等引起HBV复制而出现肝功能异常或原有肝病加重。

对于HBV DNA高载量孕产妇，妊娠期采用核苷类药物抗病毒治疗，降低母血病毒载量，进行母婴阻断治疗的疗效及安全性已逐渐被证实[1-2]。替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有起效快、作用强的特点，短期内可显著抑制HBV复制，为妊娠期治疗的推荐药物[2]。肝功能异常的患者妊娠期早产、妊娠高血压综合征、胎儿窘迫、新生儿窒息、产后出血等并发症的发生率明显高于肝功能正常的HBV携带者[3]。对这类患者妊娠期给予保肝降酶治疗的同时联合核苷类似物抗病毒治疗，快速抑制HBV复制，使HBV DNA载量迅速下降，在短时间内恢复肝功能，可以有效减少妊娠并发症的发生及对围产儿的不良影响[4-5]。

对于慢性HBV感染者，ALT升高水平以及血清病毒载量可能不能准确反映肝脏的损伤程度[6-7]。随着中国二胎政策的开展，高龄妊娠产妇增多，对于ALT升高>2×ULN以上、年龄较大、合并肝硬化等高危因素的患者，应该及时抗病毒治疗。低ALT水平的慢性HBV感染者，年龄≥40岁、HBeAg阴性、低HBsAg水平和低HBV DNA载量患者肝脏病变进展风险增高，应积极明确肝脏的病理学改变程度，在HBV携带者和低水平ALT慢性乙型肝炎患者的肝组织学检查中，约1/3有明显的炎症或纤维化，需要及时进行抗病毒治疗[8-10]。

对于低水平ALT反复升高的患者，妊娠期患者不适宜进行肝脏穿刺。本研究将妊娠期行替比夫定抗病毒治疗ALT升高<2×ULN与ALT升高≥2×ULN组相比，在ALT复常率、HBsAg水平下降方面治疗效果相当；HBV DNA、HBeAg水平下降方面ALT升高≥2×ULN组效果较好。但两组治疗效果均明显高于未行抗病毒治疗的产妇。

血清HBsAg水平能反映肝脏内激活的cccDNA水平，血清HBsAg的下降表示cccDNA或整合系列转录翻译减少，它能帮助更加深入的了解慢性乙型肝炎的自然过程以及预测抗病毒治疗的应答反应[11]。而血清HBV DNA的下降反映了病毒复制的减少。研究[12]发现，HBsAg/HBV DNA比值在低复制期要比其他阶段期高。并且研究[13]表明慢性HBV携带者HBsAg的下降有利于预测HBsAg的血清清除。研究[14]显示HBeAg阴性患者HBsAg整体下降较慢，若最后随访期间HBsAg水平较初始下降大于1 log10IU/ml，表明病毒得到了进一步免疫控制。来自韩国的一项小样本研究[15]显示，恩替卡韦治疗1年后血清HBsAg下降>1 log10 IU/ml有着更高的HBeAg阴转率。HBeAg阳性患者在核苷类药物治疗的第1年，HBsAg的快速下降将意味着HBsAg的血清清除率较高[16]：在用替比夫定治疗的32例患者中有8例HBsAg下降>1 log10IU/ml的患者3年内达到了HBsAg的血清清除，而治疗期间HBsAg水平保持不变的56例患者均未达到HBsAg的血清清除。本研究发现，对于HBsAg水平低于5000 IU/ml的患者，妊娠期抗病毒治疗后血清HBV DNA载量下降≥3个对数的比例有高于HBsAg定量水平较高者的趋势，随着HBsAg水平的升高，HBsAg下降≥50%的患者比例增加，而HBeAg下降≥50%的比例下降，但上述差异无统计学意义，考虑与样本量较少有关，抗病毒基线HBsAg水平对于高病毒载量的患者妊娠期ALT升高<2×ULN进行抗病毒治疗减少母婴传播的预测价值需进一步扩大样本量研究。

本研究样本量较小，尚需进一步扩大样本量验证相关结论，并进一步分析寻找ALT反复低水平升高患者中HBV DNA、HBeAg下降≥50%与下降<50%患者之间的区别，以便更加精准的筛选出需要治疗或随诊的患者。

妊娠期针对低水平ALT反复升高的患者进行抗病毒治疗，可更好地把握抗病毒时机，不仅可提高慢性HBV感染者抗病毒治疗效果，同时可降低母体HBV DNA载量，尽早使ALT复常，降低母婴传播的风险，保证了围生期的母婴安全。

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引证本文：ZHU YX, WANG M, CHEN Y, et al. Clinical effect of telbivudine in treatment of pregnant women with hepatitis B virus infection and a low-level increase in alanine aminotransferase[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1471-1474. (in Chinese) 朱云霞， 王明， 陈煜， 等. 替比夫定治疗妊娠期ALT低水平升高的HBV感染者的效果观察[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1471-1474.

(本文编辑：葛 俊)

Clinical effect of telbivudine in treatment of pregnant women with hepatitis B virus infection and a low-level increase in alanine aminotransferase

ZHUYunxia,WANGMing,CHENYu,etal.

(BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Objective To investigate the clinical effect of antiviral therapy with telbivudine antiviral therapy in parturients with hepatitis B virus (HBV) infection and a special immune status in pregnancy. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 67 HBsAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients with HBV DNA >106IU/ml who were examined and gave birth in Beijing YouAn Hospital, Capital Medical University, from January 2014 to October 2015. According to the level of alanine aminotransferase (ALT), the patients were divided into ALT <2×upper limit of normal (ULN) group (29 patients, group A), ALT ≥2×ULN group with antiviral therapy (20 patients, group B), and low-level ALT increase group without antiviral therapy (18 patients, group C). The patients in groups A and B were given antiviral therapy with telbivudine after 12 weeks of pregnancy. The three groups were observed in terms of the levels of HBV markers HBsAg and HBeAg, liver biochemical parameters, adverse drug reactions, and neonatal birth defects. An analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, the chi-square test was used for comparison of categorical data between multiple groups, and the Fisher′s exact test was used when the data did not meet the conditions for the chi-square test. Results There were no significant differences between the three groups in normalization rate of liver function and the change in HBsAg level at the time of delivery (bothP>0.05). The proportions of patients who achieved a ≥3 log reduction in HBV DNA level at the time of delivery were 44.8%, 85.0%, and 16.7%, respectively, in the three groups, and the proportions of patients who achieved a ≥50% reduction in HBeAg were 41.4%, 70.0%, and 11.1%, respectively; there were significant differences between the three groups for the two indices (χ2=19.85 and 14.74, bothP<0.001). Conclusion The right timing of antiviral therapy for pregnant women with a low-level increase in ALT can effectively reduce the risk of mother-to-child transmission.

hepatitis B, chronic; alanine transaminase; pregnancy trimesters; therapy; telbivudine

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.011

2017-05-08；

2017-05-24。

北京市丰台区卫生计生系统科学研究项目(2016-64)

朱云霞(1974-)，女，副主任，副主任医师，主要从事妊娠合并肝病、梅毒、艾滋病等各类传染性疾病的诊治及危重症抢救，尤其是乙型肝炎母婴阻断策略方面的研究。

张世斌，电子信箱：zhangshibinyayy@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1471-04

论著/病毒性肝炎