董树云, 李 健

1.柘城县人民医院内科,河南 商丘 476200；2.河南省人民医院消化内科

急性胰腺炎合并肝脏损伤43例并文献复习

董树云1, 李 健2

1.柘城县人民医院内科,河南 商丘 476200；2.河南省人民医院消化内科

目的 了解急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)合并肝脏损伤的临床特点并复习相关文献。方法 对柘城县人民医院2013年8月-2016年7月43例AP伴肝脏损伤临床资料进行回顾性分析。结果 43例AP合并肝脏损伤患者中，轻症急性胰腺炎(MAP)33例(6.7%)，重症急性胰腺炎(SAP)10例(3.3%)，胆源性(46.5%)为AP主要病因。与MAP相比，SAP时肝酶(ALT和AST)升高、TBIL升高、ALB下降、PT延长、PTA降低，差异有统计学意义(P<0.05),肝脏损伤程度更严重。结论 AP并发肝脏损伤程度与胰腺炎症程度密切相关，且以胆源性多发，须加强临床重视。

急性胰腺炎；肝脏损伤

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种被胰酶自身消化而导致的胰腺急性炎症反应，起病急，死亡率高。在AP亚特兰大分级中，明确呼吸、肾脏、循环及胃肠道出血是AP中常见的脏器衰竭。全身感染相关性器官功能衰竭评分(sepsis-related organ failure assessment, SOFA)中，肝脏、凝血系统和中枢神经系统亦列入其中[1-2]。最新研究[3-4]表明，肝损伤持续存在于AP 病情发展过程中，且损失程度与AP严重程度有关。本文回顾分析了43例AP合并肝脏损伤患者的临床特点，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年8月-2016年7月柘城县人民医院收治的临床资料完整的AP合并肝脏损伤患者43例，男27例，女16例,年龄(43.2±8.7)岁(23～75岁)。

1.2 诊断标准 所有患者符合《中国急性胰腺炎诊治指南(草案)》诊断标准[5]。所有患者既往史中无肝炎、肝硬化等慢性肝病史，无肝脏损伤药物服用史，无酒精等肝脏损伤诱因存在。重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)除具备AP的急性、持续性腹痛、血清淀粉酶活性升高等临床表现和生化改变之外，还具有下列表现之一者：胰腺坏死、假性囊肿、胰腺脓肿等局部并发症；器官衰竭；Ranson评分≥3分；APACHE-Ⅱ评分≥8分；CT分级为D、E。不具备上述症状之一者为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)。

1.3 实验室检查 患者入院后24～72 h内检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、血清天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、血清白蛋白(albumin, ALB)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity, PTA)等肝功能变化。参考值范围：ALT：7～40 U/L；AST：15～40 U/L；ALP：45～135 U/L；GGT：7～45 U/L；TBIL：5～21 μmol/L；ALB：40～55 g/L；PT：11～17 s；PTA：70%～100%。

1.4 方法 根据患者病史、临床表现、肝功能检查等指标，进行病因分析、临床分型，并分组比较。

2 结果

2.1 病因分析 根据病史及辅助检查，43例AP中胆囊结石并胆囊炎20例(46.5%)，高脂血症12例(27.9%),暴饮暴食及酗酒11例(25.6%)。

2.2 临床分型 按照诊断标准，43例AP合并肝损伤患者中MAP 33例(76.7%)，SAP 10例(23.3%)。

2.3 肝功能检查 AP患者肝功能损伤明显，与MAP相比，SAP时肝酶(ALT和AST)升高、TBIL升高、ALB下降、PT延长、PTA降低，差异有统计学意义(P<0.05)，GGT和ALP升高，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 SAP与MAP组患者合并肝功能损伤的比较

Tab 1 Comparison of patients with the hepatic injury between MAP group and SAP group

组别例数ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)GGT(U/L)ALP(U/L)PT(s)PTA(%)MAP组33134.2±65.1112.8±51.332.4±4.533.2±4.8149.3±36.7194.6±63.219.4±5.456.2±6.4SAP组10234.2±37.9*246.2±45.8*53.5±5.2*29.7±3.7*173.2±45.1232.3±57.830.8±6.3*41.7±8.9*

注：与MAP组比较,*P<0.05。

2.4 治疗 入院后治疗原则包括：(1)观察和监测各项生命体征及血液生化指标变化；(2)观察全身并发症是否存在；(3)减少胰腺的分泌：① 禁食和胃肠减压，降低胰液分泌，减轻腹胀；② 抑制胃酸分泌，可减少胰液量，缓解胰管内压力；③ 应用生长抑素，有效地抑制胰腺的分泌功能；(4)液体复苏、加强营养支持：维持血容量及水、电解质平衡，补充热量；(5)抗生素应用：预防性用药和防止肠道细菌移位造成的细菌和真菌感染;(6)对症处理，解痉止痛。43例中，33例MAP经内科保守治疗后全部治愈；10例SAP经内科保守治疗后1例临床痊愈，9例因病情危重转上级医院治疗。9例转院SAP随访中，7例经内科保守治疗，临床治愈；2例SAP经外科手术治疗临床痊愈。

2.5 转归 43例AP患者中，随着腹痛、恶心、呕吐等临床症状减轻、血淀粉酶降至正常，MAP肝功能在1周内开始好转，2～3周恢复正常。SAP患者因存在胰腺坏死、假性囊肿、胰腺脓肿等局部并发症及器官衰竭，临床症状及血尿淀粉酶持续时间较长，经过3～4周抑制胰腺分泌、加强营养、抗感染、护肝降酶等治疗后，肝功能基本恢复正常。43例AP患者中，随访复发4例，均为MAP。

3 讨论

AP是临床常见的急腹症，约1/4患者可出现局部或全身并发症、心肾肺肝等脏器功能衰竭等严重病情，死亡率高。AP 病因很多，其中胆道疾病、酒精、高脂血症及特发性最为常见。在我国，以胆源性AP和特发性AP较为常见，胆道疾病和酒精多见于发达国家。国内资料表明，近60%的AP有肝损伤，而SAP则超过95%[1,6]。与MAP炎相比，SAP中肝酶(ALT和AST)和TBIL升高明显，ALB下降明显，PT延长和PTA降低也尤为明显，提示AP合并肝脏损伤程度与胰腺炎症程度密切有关，且以胆源性为主，与国内报道相一致[4,7]。

临床研究方面显示，AP可合并肝脏损伤导致急性脂肪肝，超声和CT分别显示为脂肪肝亮肝表现(肝实质近场呈点状高回声)和肝脏密度降低，而CT能谱曲线可进一步量化脂肪浸润，有助于AP的辅助诊断(尤其是严重早期胰腺肿胀不明显的患者)[8]。近年来，采用多种AP模型制备方法对其分子学机制进行研究发现，其分子学机制涉及诸多因素，主要包括自身酶原活化、钙超载、高水平游离脂肪酸、氧化应激、炎性因子产生过度、细胞凋亡、内毒素血症等[9-10]。AP合并肝损伤的分子学机制，主要包括：(1)肝内Kupffer细胞应激：研究表明，AP模型中释放炎性因子(如磷酸化肝酶P38-MAPK)入肝，可活化Kupffer细胞并磷酸化NF-κB，NF-κB活化释放大量IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β、干扰素-λ等免疫调节和炎症因子，引发级联炎症反应，导致肝细胞损伤[11-12]；(2)炎症反应：TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等与AP关系密切的炎性因子表达受到NF-κB的调控，主要原因是这些因子的基因启动子都有NF-κB的结合位点[10]。此外，Toll样受体家族在AP炎症反应中起到关键作用，如Toll-4可与PKC-ζ偶联调控NF-κB而导致肝细胞坏死性凋亡和损伤[13]。TNF家族在AP早期炎症反应作用同样重要，如TNF-α既是初始炎症递质，又是继发炎性因子趋化因子，TNF-α活化释放可导致组织炎性坏死并进一步强化炎症反应程度，这种组织坏死和炎症反应循环式反应导致肝脏损伤进一步加重[14]；(3)基因调控：研究[15]表明，肥胖和清瘦AP小鼠中胰腺、肝脏等脏器中TNF-α、IL-6、IL-10 等炎症相关分子mRNA存在差异，肥胖改变这些细胞因子基因mRNA的表达也可导致肝损伤。此外，作为调控细胞凋亡的主要基因之一，Fasl基因在肝细胞中通过调控其下游P38-MAPK和Caspase-3基因，激活肝内Kupffer 细胞进一步加强炎症反应[12]；(4)氧化应激。研究表明，激光共聚焦显微镜观察到SAP大鼠肝细胞线粒体膜电位的变化，大部分细胞色素C释放发生在凋亡早期并逐渐发生肝功能损伤。白藜芦醇可通过上调Bax和下调Caspase-3及Bcl-2降低释放入血的细胞色素C水平，从而保护SAP大鼠肝功能[16]。研究表明，大鼠胰胆管结扎(pancreaticobiliary duct ligation, PBDL)24 h后观察到存在不同程度胰腺、肺、肝、小肠和肾脏的损伤。应用L-半胱氨酸治疗PBDL大鼠可观察到谷胱甘肽浓度明显高于模型对照组。应用L-半胱氨酸治疗可在AP大鼠早期阶段减弱多器官损伤并调整氧化/抗氧化的失衡[17]。此外，SAP时线粒体反应性氧代谢产物(如过氧化氢、超氧化物等)生成过多，可导致微血管内皮细胞损伤、促使白细胞黏附、破坏腺泡细胞，进一步加速坏死性凋亡和组织坏死[18]；(5)有关保护因素： 研究表明，N-乙酰半胱氨酸(NAC)、褪黑素和抗坏血酸等抗氧化剂可直接清除氧自由基，间接刺激谷胱甘肽合成，减少细胞因子产生，限制炎性反应扩散等细胞保护功能。研究[19]表明，加用NAC的AP大鼠血清中ALT、AST和丙二醛(malondialdehyde, MDA)显著低于SAP大鼠，其病理肝组织损伤程度也显著低于SAP大鼠。研究还提示，NAC可减少肝细胞和胰腺细胞内TNF-α活性和NF-κB表达，进一步减轻钙离子聚集和多种细胞因子活性。研究[20]表明，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与SAP中肝脏、肾脏等器官功能障碍密切相关，VEGF可能通过抗凋亡作用对SAP器官损伤起保护作用。

AP合并肝功能损伤时，通过肝胆胰腺特殊的解剖关系、致病炎性因子增加、血流灌注减少等诸多因素相互影响，进一步加重肝脏及其他组织器官的损伤。因此，处理胆道疾病等原发病、控制机体炎症反应，应与保护肝细胞及其功能等治疗措施同时进行，减轻肝脏、肾脏等器官的继发性损伤，进一步提高治愈率。Ghrelin是生长激素促分泌受体的天然配体，胃内合成分泌, 在肠道、肝等均有表达，具有抗氧化损伤及抗炎等多种生物学功能。在大鼠胰腺炎模型中, Ghrelin在AP并肝损伤时的表达可能与病变严重程度有关，外源性褪黑素通过对抗氧化应激可减轻AP的胰腺和肝脏损伤[21]。我国传统中药对AP治疗有积极作用。研究表明，柴芩承气汤治疗SAP大鼠后发现，胰腺和肝脏病理损伤程度改善明显减轻，肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性显著升高，髓过氧化物酶(MPO)活性和MDA含量降低明显，提示柴芩承气汤通过抑制氧化应激减轻胰腺、肝脏损伤，对SAP合并肝损伤大鼠发挥治疗作用[22]。大黄附子汤、银杏叶提取物对SAP合并肝脏损伤的治疗也有同样疗效[23-24]。研究[25]表明，早期AP患者外周血中可检测到NF-κB活性增加，AP大鼠模型完成后30 min 即刻检测到NF-κB的高表达，提示NF-КB活化在SAP发生、发展中的关键作用，抑制NF-κB激活有可能成为AP精准治疗手段。

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(责任编辑：李 健)

Acute pancreatitis with hepatic injury: 43 cases and review

DONG Shuyun1, LI Jian2

1.Department of Internal, Zhecheng County People’s Hospital, Shangqiu 476200; 2.Department of Gastroenterology, Henan Province People’s Hospital, China

Objective To investigate the clinical characteristics on patients of acute pancreatitis (AP) with hepatic injury. Methods The 43 cases of AP with hepatic injury admitted in Zhecheng County People’s Hospital from Aug. 2013 to Jul. 2016 were retrospectively analyzed． Results Among the 43 cases, there were 33 cases had mild acute pancreatitis (MAP) which account for 76.7% and 10 cases had severe acute pancreatitis (SAP) which account for 23.3%. The main causes of AP were biliary disease (46.5%). Compared with MAP, the degree of hepatic injury in SAP was more severe, there was significant difference between two groups (P<0.05). Conclusion The degree of hepatic injury has some correction with degree of AP. The main causes of AP were biliary disease and hyperlipoidemia. It should be given more attention to clinical.

Acute pancreatitis; Hepatic injury

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.014

董树云，副主任医师，研究方向：消化系统疾病的临床诊治。E-mail: zcrmdsy@163.com

李健，主任医师，硕士生导师，研究方向：消化道肿瘤的基础与临床。E-mail: jiuwei@163.com

R576

A

1006-5709(2017)07-0765-04

2017-04-26