张国铎 胡陵静 郭婷婷 冯 飞 程先能 胡成琳

（重庆市中医院，重庆 400011）

黄芪注射液超声透入防治奥沙利铂相关神经毒性临床观察*

张国铎 胡陵静 郭婷婷 冯 飞 程先能 胡成琳△

（重庆市中医院，重庆 400011）

目的观察通过超声透入黄芪注射液对含奥沙利铂的化疗方案引起的神经毒性的防治作用，并探讨其机制。方法将60例诊断符合消化道恶性肿瘤并接受含奥沙利铂方案化疗的患者，按随机数字表法分为两组。实验组30例，在每次接受化疗当天，给予超声药物透入黄芪注射液治疗。对照组30例，单纯接受化疗。两组患者实验过程中发生神经毒性，均接受口服甲钴胺治疗。按Levi′s奥沙利铂专用感觉神经毒性分级标准，观察两组患者化疗后外周神经毒性，同时行化疗前后生活质量评定。结果实验组发生外周神经毒性发生率93.33%，对照组外周神经毒性发生率100%。实验组外周神经毒性分级情况显著优于对照组 （P＜0.05）。治疗后，实验组患者生活质量状况优于对照组（P＜0.05），但两组患者治疗后KPS评分均较治疗前有明显降低（P＜0.05）。结论超声波经穴位导入黄芪注射液可以减轻奥沙利铂所致周围神经毒性，减轻化疗不良反应，相对提高患者生活质量。

超声药物透入 黄芪注射液 奥沙利铂 外周神经毒性

奥沙利铂（OXA）为第3代铂类抗肿瘤化疗药，具有抗癌谱广、疗效强、毒性低的特点，广泛应用于胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等消化道肿瘤的化疗，目前已成为结直肠癌术后辅助化疗及晚期结直肠癌化疗的一线药物［1-4］。但OXA所导致的周围神经病变（OIPN）是其剂量限制性不良反应，既导致患者的活动功能受限、生活质量降低，也影响化疗方案的顺利完成，甚至导致化疗中止。因此，对OXA神经毒性的预防和早期治疗，显得尤为重要。本院自2016年以来，对收治的消化道恶性肿瘤患者，采用超声波经穴位导入黄芪注射液进行周围神经毒性的防治，疗效满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：1）年龄18～70岁，性别不限；2）经病理确诊为消化系统恶性肿瘤；3）接受以OXA为基础方案化疗；4）Karnofsky（KPS）体力状况评分评分≥70分；5）预计生存期＞3个月；6）心、肝、肾及骨髓功能正常；7）自愿接受化疗及本研究方案，并签署相关知情同意书。排除标准：1）既往有脑血管病变者、脑转移者、糖尿病周围神经病变者及存在其他周围神经病变的患者；2）既往接受过含OXA方案化疗者；3）正在接受可能引起神经毒性的其他化疗药物或放疗的患者；4）认知能力丧失或精神异常者、嗜酒者。

1.2 临床资料 选择2016年2月至2017年2月收住院消化道肿瘤化疗患者60例。按照随机对照非盲研究方法分为实验组和对照组各30例。实验组男性18例，女性12例；平均年龄（52.37±10.31）岁。对照组男性16例，女性14例；平均年龄（51.23±9.44）岁。两组性别分布、平均年龄差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 治疗方法 两组均接受含OXA的方案化疗，包括FOLFOX（OXA、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）、XELOX（OXA、卡培他滨）、SOX（OXA、替吉奥）。14～21 d为1个周期，每例完成6个化疗周期。化疗期间嘱患者不可用冰水漱口，避免接触冷物及进食冷食。实验组患者从化疗第1天开始，在本院肿瘤科住院部接受超声药物透入治疗，具体为采用ZCD-S1型超声电导治疗仪，治疗参数统一设定后，去掉超声电导凝胶贴片背面的防贴纸，将贴片金属膜固定在治疗发射头的凹槽内，并将含2.5mL黄芪注射液耦合凝胶贴片置于金属凹槽内，固定药片及治疗头于穴位（上肢选手厥阴心包经穴内关，下肢选足阳明胃经穴足三里）皮肤上，工作频率1.65 MHz，脉冲重复频率100 Hz，输出功率100mW，以局部有温热感为宜。治疗30min，治疗结束后去除超声电导仪治疗发射头，保留含药贴片于皮肤4 h。每天1次，5 d为1疗程。对照组患者，单纯接受化疗。两组患者如发生神经毒性，均给予口服甲钴胺片（500μg/片），每次1片，每日3次。

1.4 观察项目 1）外周神经毒性。按Levi′s奥沙利铂专用感觉神经毒性分级标准进行观察和分级［5］，0级为无感觉异常；1级为感觉异常或感觉迟钝（遇冷引起），1周内可完全消退；2级为感觉异常或感觉迟钝，3周内可完全消退；3级为感觉异常或感觉迟钝，3周内不能完全消退；4级为感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。在化疗结束4周后评价其神经毒性反应。2）生活质量状况评定标准：根据KPS计分制评定。

1.5 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验及秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组化疗后外周神经毒性分级比较 见表1。60例患者均按预期完成6周期含OXA方案化疗，两组患者外周神经毒性分级实验组发生外周神经毒性28例，外周神经毒性发生率93.33%。对照组外周神经毒性发生率100%。实验组外周神经毒性分级情况显著优于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后KPS评分比较 实验组治疗前KPS评分为（80.30±6.15）分，对照组为（79.00±4.80）分；治疗后，实验组为 （77.00±7.02）分，对照组为（72.00±6.64）分。两组患者治疗前KPS评分无明显差异，治疗后，实验组患者KPS评分优于对照组 （P＜0.05），但两组患者治疗后KPS评分均较治疗前有明显降低（P＜0.05）。

3 讨 论

OXA在消化道肿瘤的化疗中应用广泛，其最为显著的剂量限制性不良反应即为周围神经病变，不但影响其临床应用，限制其抗肿瘤作用的发挥，更造成肿瘤患者生活质量下降，思想负担加重，治疗依从性变差，该不良反应现已受到广泛关注。OXA导致的周围神经病变发生率高达85%～95%，主要表现为上下肢麻木，末梢感觉减退或感觉缺失等，严重时可影响肢体功能，大多患者在停药3～5个月后症状减轻，部分患者导致永久性损害。目前对OIPN发生的机制尚不十分清楚，可能与损伤背根神经节的感觉神经元、神经生长因子表达下调、兴奋性氨基酸神经递质对中枢的敏化、累及感觉神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na+通道、诱导神经细胞凋亡等等有关［6］。

中医学认为，OXA所致周围神经毒性属于“痹证”“血痹”范畴，如《内经·五脏生成》曰“血凝于肤者，为痹”，《内经·痹论》“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁”。沈金鳌《杂病源流犀烛》认为“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动”。故认为该病的基本病机为正气不足，寒凝络脉，瘀血内停。其治法主要是益气养血、温经通络。中医治疗OIPN的方法报道较多，如口服汤药（如黄芪桂枝五物汤［7］、当归四逆汤［8］等）、中药注射剂（如参附注射液［9］、参麦注射液［10］、黄芪注射液［11］等）、针灸［12～13］、中药熏洗法［14］、穴位贴敷法［15］、中药足浴法［16］等，均取得了一定的疗效。

本观察根据中医气血津液理论及经络学说，以超声波经穴位导入黄芪注射液，既可发挥超声波的温热理疗效应以“温通血脉”，又可通过穴位刺激疏通经络、行气活血，并促进药物进入体内，发挥黄芪注射液益气养元作用使“气行则血行”、血脉通利。在观察中，笔者发现给予患者超声药物透入黄芪注射液，OIPN的反应程度明显较对照组减轻，且更易于恢复。同时，现代超声药物透入技术，促进黄芪注射液的透皮吸收，改变了该药的给药方式，避免了静脉用药的肝脏首过效应及注射给药可能带来的不良反应，减轻肿瘤患者治疗相关的不良感受，为化疗的持续实施保驾护航。本观察同时发现，消化道肿瘤患者接受含奥沙利铂方案治疗后，近期总体生活质量状况下降，肿瘤患者生活质量状况与社会、心理及疾病等多重因素有关，故考虑本实验结果与患者情绪压力、手术创伤、化疗及疾病相关消化功能下降均有关系。观察尚处于小样本阶段，需要更大样本及更长时间的疗效评价与验证，同时，可引入更多实验室检查方法，更为客观地评价该方法的有效性。

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C linical Observation of Astragalus Injection Phonophonesis on Prevention and Treatment of Oxalip latin Related Neurotoxicity

Objective：To observe Astragalus injection phonophonesis on prevention and treatmentof Oxaliplatin related neurotoxicity.Methods：60 patients were randomly divided into the experimental group and the control group，30 cases in each.The experimental group was treated with ultrasonic injection of Astragalus injection at the same day of chemotherapy.The control group

chemotherapy only.Neurotoxicity of two groups of patients in the course of the experiment，were treated with Mecobalamin orally.According to Levi′s Oxaliplatin specific sensory neurotoxicity classification criteria，the peripheral nerve toxicity after chemotherapy in two groupswas observed and the quality of life was evaluated before and after chemotherapy.Results：There were 28 cases of peripheral nerve toxicity in the experimental group，the incidence rate was 93.33%，and the incidence of peripheral nerve toxicity in the control group was 100%.The peripheral nerve toxicity classification in the experimental group was significantly better than that in the control group.After treatment，the quality of life in the experimental group was better than that in the control group（P<0.05），but the KPS scores of the two groupswere significantly lower than those before treatment（P<0.05）.Conclusion：Introduction of Astragalus injection by ultrasonic can reduce the peripheral nerve toxicity caused by Oxaliplatin，alleviate the adverse reaction of chemotherapy，and improve the quality of life of patients.

Ultrasonic drug penetration；Astragalus injection；Oxaliplatin；Peripheral nerve toxicity

R730.59

B

1004-745X（2017）07-1286-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.07.052

p

2017-03-17）

重庆市卫生计生委中医药科技项目（zy201602028）

△通信作者（电子邮箱：289482484@qq.com）