任思嘉，王玉芳

(四川大学华西医院消化内科，四川 成都 610041)

重型溃疡性结肠炎临床分析及激素治疗的疗效预测因素研究

任思嘉，王玉芳

(四川大学华西医院消化内科，四川 成都 610041)

目的 探讨重症溃疡性结肠炎的临床特点，评价疗效及转归，分析影响激素治疗反应的可能因素。方法回顾性分析112例重症溃疡性结肠炎患者的临床资料，记录其临床表现、治疗方法及预后。根据对糖皮质激素治疗反应将患者分为有效组和难治组，分析可能影响糖皮质激素疗效的因素。结果该组病例以全结肠病变为主(79.5%)，其中初发年龄大于40岁的患者占51.8%。112例患者均使用过糖皮质激素治疗，糖皮质激素控制溃疡性结肠炎急性发作有效率为58.0%，而免疫抑制剂及生物制剂可以作为拯救治疗的药物。难治组患者既往有重症发作、糖皮质激素治疗第3日便次＞6次及治疗第3日仍有明显血便所占比例高于有效组(均P＜0.05)。结论重症溃疡性结肠炎是一种危及生命的疾病，发病年龄较大和全结肠病变可能提示与疾病严重度有关。重症溃疡性结肠炎患者若有既往有重症发作、治疗第3日便次＞6次及治疗第3日仍有明显血便，可能预示糖皮质激素治疗反应较差。

溃疡性结肠炎;糖皮质激素类;临床转归

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，近年来在我国UC患者逐渐增多［1］，其中重症溃疡性结肠炎(severe ulcerative colitis，SUC)病情凶险，并发症多，常危及患者生命。随着糖皮质激素(glucocorticoids，GCS)的使用，SUC的死亡率明显降低。但部分患者对GCS反应较差，最终高达29%的患者需手术治疗［2］。由于延长手术时间会增加死亡率及术后并发症［3～5］，因此，如何早期判断患者是否需转换治疗是临床医生面临的重要问题。本研究回顾四川大学华西医院2011年10月至2016年5月收治的112例SUC患者的病例资料，总结其临床特点、治疗方式及转归，并对可能影响GCS疗效的因素进行评价。

1 对象与方法

1.1 研究对象根据我国炎症性肠病共识意见的诊断标准［6］，收集我院2011年10月至2016年5月诊断为SUC的住院患者，严重程度分型参照改良Truelove-Witts评分标准［7］。

1.2 研究方法通过四川大学华西医院HIS系统及IBD数据库收集所有住院患者的基本资料及出院后随访资料。详细记录患者临床表现、实验室检查、诊疗经过及转归。腹痛程度分级参照数字分级法(NRS)［8］，1～3 为轻度疼痛;4～6 为中度疼痛;7～10为重度疼痛。根据对GCS治疗的反应，将患者分为难治组和有效组。有效组定义为:使用标准剂量(等效口服泼尼松龙20 mg/d)、标准疗程(2周)GCS后Sutherland疾病活动指数≤2且停药6周内未复发者。难治组定义为(符合以下一项):①GCS依赖性UC(虽能保持疾病缓解，但激素治疗3个月后，泼尼松仍不能减量至10 mg/d或在停用激素3个月内复发);②GCS抵抗性UC(经泼尼松或相当于泼尼松0.75 mg/(kg·d)治疗超过4周，疾病仍处于活动期)［6］。分析两组性别、年龄、病变范围、临床表现及实验室检查，探讨影响GCS治疗反应的可能因素。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验进行分析;计数资料比较采用卡方检验;影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况本研究纳入112例患者进行研究，其中男64例，女48例，男 ∶女=1.33∶1。年龄15～79岁，平均 45.5岁，男性年龄 15～79岁，平均44.8岁，女性年龄19～69岁，平均46.4岁。平均初发年龄41.5岁，平均病程47.5月。

2.2 临床症状及体征112例患者以腹泻(100%)、便血(100%)和腹痛(79.5%)为主要临床表现，58%的患者出现体重下降，34.8%的患者出现发热。12.5%的患者出现肠外表现，表现为口腔溃疡、结节性红斑、坏疽性脓皮病、关节痛、巩膜炎和原发性硬化性胆管炎。59.8%的患者有明显腹部压痛，10.7%的患者有腹部反跳痛。

2.3 实验室检查血红蛋白最低46 g/L，平均97.5 g/L;白细胞升高(＞10×109/L)42例(37.5%);血小板升高(＞300×109/L)53例(47.3%);血沉升高(＞30 mm/h)84 例(75.0%)，C-反应蛋白升高(＞5 mg/L)90例(80.4%);104例(92.9%)患者伴有白蛋白降低(＜40 g/L);38例(33.0%)患者在病程中出现低钾(＜3.5 mmol/L);有62例患者检查了抗中性粒细胞包浆抗体(ANCA)，16例(25.8%)为阳性，27例(43.5%)可疑阳性，19例(30.6%)阴性;112例患者大便培养均无阳性。

2.4 病变范围、病型及并发症病变范围以全结肠受累为主，其中广泛结肠型、左半结肠型及范围待定分别占79.5%、9.8%及10.7%。病型以慢性复发型为主，其中慢性复发型、慢性持续型及初发型分别占73.9%、7.0%及19.1%。3例(2.7%)出现并发症:消化道大出血合并中毒性巨结肠、消化道大出血及结肠癌变各1例。

2.5 治疗112例患者均使用GCS治疗，其中105例为静脉用药，根据患者体重给予300～400 mg/d氢化可的松静脉滴注或微泵泵入;5例口服泼尼松，起始剂量为40～60 mg/d;2例使用氢化可的松灌肠液60 ml/d灌肠。47例为激素难治，包括13例激素依赖和34例激素抵抗。难治组中32例采取拯救治疗，其中18例使用他克莫司，16例治疗有效，后期使用硫唑嘌呤维持，2例无效行手术治疗;9例使用环孢素A，6例治疗有效，3例行手术治疗，2例发生药物不良反应(上腹不适及肝功能异常);2例使用英夫利昔单抗治疗，用药期间症状控制良好，但停药后UC反复发作，治疗1年后行手术治疗;3例加用硫唑嘌呤。最终有22例患者因内科治疗无效或严重并发症行手术治疗，术后以5-氨基水杨酸(5-ASA)维持。

2.6 转归本组66例(58.9%)使用5-ASA维持治疗;23例(20.5%)采用免疫抑制剂维持;1例(0.9%)并发严重感染和骨髓抑制死亡。22例(19.6%)手术患者中，17例行预防性回肠造瘘(后期均行回肠造瘘还纳);1例患者行永久性回肠造瘘;4例患者未行回肠造瘘;术后21例恢复良好;1例因吻合口瘘死亡;

2.7 GCS疗效影响因素分析112例患者中，激素有效组65例(58.0%)，激素难治组47例(42.0%)。两组性别、年龄、发病年龄、病变范围差异均无统计学意义(P＞0.05)。而激素难治组中，治疗3日大便次数＞6次、治疗3日仍有明显血便和既往有重症发作的患者比例较激素有效组更高(P＜0.05)，见表1。

表1 SUC患者糖皮质激素治疗影响因素分析

变量 激素难治组 激素有效组 统计量 P首日便次＞10次［n(%)］ 26(40.6) 38(59.4) χ2=0.110 0.740治疗3日大便次数＞6次［n(%)］ 29(51.8) 27(48.2) χ2=4.436 0.035治疗3日仍有明显血便［n(%)］ 22(56.4) 17(43.6) χ2=5.127 0.024既往有重症发作［n(%)］ 12(66.7) 6(33.3) χ2=5.374 0.020脉搏＞90次/分［n(%)］ 18(42.9) 24(57.1) χ2=0.022 0.882体温＞37.5℃［n(%)］ 9(42.9) 12(57.1) χ2=0.008 0.927起病时合并中重度腹痛［n(%)］ 16(57.1) 12(42.9) χ2=3.532 0.060血红蛋白＜90 g/L［n(%)］ 19(48.7) 20(51.3) χ2=1.121 0.290血小板＞300×109/L［n(%)］ 20(37.7) 33(62.3) χ2=0.739 0.390血沉＞50 mm/h［n(%)］ 26(37.1) 44(62.9) χ2=1.782 0.182 CRP＞ 45 mg/L［n(%)］ 19(48.7) 20(51.3) χ2=1.121 0.290白蛋白≤30 g/L［n(%)］ 19(35.2) 35(64.8) χ2=1.968 0.161

进一步行多因素Logistic回归分析显示，治疗3日是否有血便和是否既往重症发作是激素治疗效果的危险因素，治疗3日仍有明显血便者激素治疗的效果是无明显便血者的0.378倍，既往有重症发作者激素治疗的效果是既往无重症发作者的0.274倍(P ＜0.05)，见表2。

表2 多因素分析激素治疗反应的影响因素

3 讨论

本研究总结了112例SUC患者的临床表现、治疗及转归，结果显示有89例患者通过药物治疗缓解，缓解率为 79.5%，与文献报道相近［9，10］。有 22例患者行手术治疗，手术率为19.1%，手术死亡率为4.5%，与文献报道基本相近［11］。

关于发病年龄和SUC之间的关系，国内外研究报道不同。杨雪松等［10］回顾性分析了41例SUC患者，发现21例(51.2%)发病年龄在30岁以下，提示发病年龄轻可能与重症倾向有关。而Waterman等［12］的研究发现发病年龄较大(＞40岁)与重症相关。本研究中，发病年龄在40岁以上的患者占51.8%，与Waterman等的研究相符。

112例患者中，79.5%的患者为全结肠受累，其中2例患者初诊时仅为左半结肠受累，后发展为全结肠，提示病变范围与病情轻重有关。本组73.9%的患者既往有反复发作，提示SUC病型分布以慢性复发型为主。有14例(12.2%)患者出现肠外表现，包括关节炎、结膜炎、皮疹、口腔溃疡及原发性硬化性胆管炎，略低于文献报道的15%［13］。

本研究中有47例患者出现激素抵抗或激素依赖，称为难治性溃疡性结肠炎(intractable ulcerative colitis，IUC)［14］，其中 32 例采取转换治疗，14 例直接手术，1例死亡。他克莫司是一种神经钙调蛋白抑制剂，本组患者中有18例使用他克莫司治疗，2例转换治疗无效后行手术治疗，手术率为11.1%，与文献报道相近［15～17］。9例患者使用环孢素A治疗，3例最终行手术，手术率为33.3%，和文献报道相近［18］。本研究发现，他克莫司和环孢素A可作为IUC拯救治疗措施，降低SUC手术率;英夫利昔单抗虽能有效控制UC发作，但价格昂贵，多数患者不能承受，限制了其在临床上的广泛应用。本研究中2例使用英夫利昔单抗治疗的患者均因停药后UC反复发作，最终行手术治疗。

如何早期判断激素疗效，及时转换治疗方案，改善患者预后是临床医生普遍面临的问题。根据我国炎症性肠病(IBD)诊断与治疗的共识意见及亚太共识的推荐［6］，足量激素治疗大约5天仍然无效，应转换治疗方案。而我国患者普遍对手术接受率较低，内外科合作不密切，患者和医师对手术都有很大顾虑，往往会耽误最佳手术时机。而延迟结肠切除所致的并发症将影响内外科治疗选择的平衡，最终只能企求拯救患者的生命［19］。本研究中22例手术患者从治疗到手术的平均时间为24天。Travis等［20］在一前瞻性研究中提出，GCS治疗3日，患者便次仍大于8次，或便次在3～8次但C-反应蛋白＞45 mg/L，多需手术治疗。Ho等［21］通过对 167 例SUC患者的回顾性研究发现，治疗3日内平均便次，结肠扩张和低白蛋白血症是GCS治疗失败的独立预测因素。Manosa等［22］研究发现，治疗第3日明显血便对激素治疗失败有独立预测价值。香港一项研究发现广泛结肠受累和贫血是IUC的危险因素［23］。而内地研究显示，SUC患者起病时若存在低蛋白血症、贫血、血小板增多，入院时便次＞10次/日、治疗第3日便次＞6次、治疗第3日仍有明显血便，可能预示激素治疗效反应相对较差［24～26］。本研究结果显示既往有重症发作、GCS治疗第3日便次＞6次、治疗第3日仍有明显血便，可能与GCS治疗反应较差有关。其中治疗第3日仍有明显血便和既往有重症发作是GCS治疗反应差的独立危险因素。本研究未发现病变范围与GCS治疗反应不佳有关。Haritunians等［27］研究提出IBD家族史是IUC的危险因素，而本组病例均无明确的IBD家族史，这可能与我国非IBD高发国家、人种及地域差异有关。

综上所述，SUC是一种严重的、可危及生命的疾病，发病年龄较大和全结肠病变可能提示与疾病重度有关。UC患者既往有重症发作、GCS治疗第3日便次＞6次、治疗第3日仍有明显血便可能预示患者对GCS反应较差。治疗第3日仍有明显血便和既往重症发作对GCS治疗反应差有独立预测价值。对此类患者应及时更改治疗方案，包括免疫抑制剂、生物制剂和手术治疗，有利于改善患者预后。

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Clinical features of severe ulcerative colitis and predictive factors of its glucocorticoids treatment

REN Si-jia，WANG Yu-fang (Department of Gastroenterology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

WANG Yu-fang

Objective To explore the clinical manifestation of severe ulcerative colitis(SUC)，evaluate the clinical outcome and find the factors influencing the reaction of glucosteroids(GCS)treatment．MethodsClinical data of 112 patients with SUC were retrospectively reviewed．Data included the clinical manifestation and processes of clinical treatment and outcome．According to the reaction to GCS treatment，the patients were divided into GCS effective group and intractable group for analysis of possible factors influencing the reaction of the hormone treatment．ResultsAmong the all patients，79.5%had pancolitis in which the first onset of the disease mostly occurred in age older than 40 years(51.8%)．The all patients underwent GCS treatment．The effective rate of controlling acute ulcerative colitis was 58.0%．Immunomodulators and biological agents also were effective rescue therapy．The proportion of the intractable group was higher in severe attacks in past．Symptoms such as stool frequency ＞ 6 and obvious rectal bleeding on third day after treatment in the intractable group were significantly higher than those in the effective group(all P ＜ 0.05)．ConclusionSUC is a lifethreatening disease．Older age and extensive colonic lesions at onset may be associated with severe UC．UC patients with severe attack in past，a stool frequency ＞6 and obvious rectal bleeding on the third day after treatment have relatively poor response to the GCS treatment．

Ulcerative colitis;Glueosteroids;Clinical outcome

R574.62

A

1672-6170(2017)04-0074-04

2017-01-23;

2017-03-24)

王玉芳