石新丽 刘景利 于 琨 梁 婕 牛晓莉

(河北中医学院基础医学院 河北省中西医结合肝肾病证重点实验室，石家庄050200)

·生物治疗·

Nutlin-3促进肝癌细胞SMMC-7721发生焦亡的作用①

石新丽 刘景利②于 琨 梁 婕 牛晓莉

(河北中医学院基础医学院 河北省中西医结合肝肾病证重点实验室，石家庄050200)

目的：探讨MDM2拮抗剂Nutlin-3促进肝癌细胞SMMC-7721发生焦亡的作用及相关机制。方法：Western blot检测细胞中活化caspase-1(p20)及IL-1β的表达，LDH法检测SMMC-7721细胞焦亡情况，ELISA检测细胞上清中IL-1β释放情况。结果：Nutlin-3提高SMMC-7721细胞活化caspase-1(p20)及IL-1β的蛋白表达水平。Nutlin-3处理显著提高了 SMMC-7721 细胞培养上清中的LDH 及IL-1β的表达水平(P<0.05)。结论：Nutlin-3激活了caspase-1，诱导肝癌细胞SMMC-7721发生焦亡，并促进IL-1β释放。

Nutlin-3；原发性肝细胞癌；细胞焦亡；caspase-1；IL-1β

原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)的发病率在男性肿瘤中占第五位，女性中居第七位，死亡率高居癌症的第三位，同时缺乏有效的治疗措施。大约有50%的HCC细胞具有野生型p53，故重新激活p53的活性成为一种有希望的治疗策略。p53是维持细胞基因组稳定的重要分子，失活、突变或活性抑制等p53活性变化的形式均与肿瘤进展有关。HCC细胞中的p53常被鼠双微基因2(Murine double minute 2，MDM2)抑制。p53与MDM2之间形成自动调节的负反馈抑制环[1]。因此，MDM2抑制剂成为激活p53治疗HCC的新策略[2]。

Nutlin-3是MDM2拮抗剂，能激活p53。本课题组发表的文章已证实，Nutlin-3能诱导肝癌细胞SMMC-7721凋亡[3]。Nutlin-3能拮抗MDM2对p53的N-末端的结合作用，从而释放p53，使p53能结合C-末端的修饰分子，如干扰素γ诱导蛋白(Inter-feron-γ inducible protein 16，IFI16)等。IFI16是一种调控细胞凋亡、衰老、自噬及自身免疫病等过程的多功能蛋白。近年研究发现，IFI16作为DNA感受器，能组装炎性体(inflammasome)，活化caspase-1，诱发细胞焦亡(pyroptosis)及释放IL-1β等细胞因子[4]。……