高 楠，田 祥，刘 露，常文龙，赵 颖，李 鹏，王 洁，冯 亮，王惠琴，黄一茜

河北省保定市第一中心医院(保定 071000)

·药物与临床·

贝尼地平对急性心肌梗死患者血清白细胞介素17和白细胞介素10水平的影响*

高 楠，田 祥，刘 露，常文龙，赵 颖，李 鹏，王 洁，冯 亮，王惠琴，黄一茜

河北省保定市第一中心医院(保定 071000)

目的：观察贝尼地平对急性心肌梗死(AMI)患者血清白细胞介素17(IL-17)和白细胞介素10(IL-10)水平的影响及其临床应用安全性分析。方法：选择AMI患者124例，将其随机分为两组：观察组62例(常规治疗+贝尼地平2mg/d)和对照组62例(仅予常规治疗)，于入院当天及第3、7、14天清晨采集患者肘静脉空腹血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清IL-17和IL-10水平。测量并记录观察期间所有患者每日晨起静卧位血压。结果：两组患者血清IL-10水平在住院当天及第3、7、14天比较差异无统计学意义。住院期间两组患者收缩压、舒张压比较差异无统计学意义。与对照组相比，观察组血清IL-17水平在住院当天及第3天比较差异无统计学意义(P>0.05)；而在第7、14天IL-17水平显著降低，有统计学差异(P<0.05)。结论：在不影响患者血压的前提下，贝尼地平可通过降低血清IL-17水平，使AMI的炎性反应更快趋于稳定。

急性心肌梗死(Acute myocardium infarction，AMI)发生的病生理过程为冠状动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)斑块破裂、血小板聚集、血栓形成，而炎症反应通过产生多种细胞因子参与AS斑块的发生、发展、破裂[1]。白细胞介素17(Interleukin-17，IL-17)是一种具有强大促炎作用的细胞因子，可诱发或加速AS斑块破裂；白细胞介素10(Interleukin-10，IL-10)则是一种有效的抗炎因子，通过抑制炎性反应而使AS斑块趋于稳定。新型长效二氢吡啶类钙拮抗剂--贝尼地平，其具有独特的L、T、N三型钙离子通道阻滞作用，心率影响小，除降压作用外，同时还可发挥抗炎作用、延缓动脉硬化进展。本研究通过观察贝尼地平对AMI患者入院当天及第3、7、14天血清中IL-17、IL-10的影响，为贝尼地平在AMI早期的临床应用提供理论依据。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年1-5月我院心内一科收治的AMI患者124例，将其随机分为两组：观察组62例，男50例，女12例，平均年龄(62.46±7.74)岁；对照组62例，男46例，女16例，平均年龄(60.87±8.68)岁。入选标准：符合美国心脏病学会/美国心脏协会制定的AMI诊断标准。排除标准：①年龄>75岁；②严重心力衰竭者或左室射血分数<40%；③低血压患者(收缩压≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≤60mmHg)；④房室传导阻滞、严重窦性心动过缓者；⑤合并感染者；⑥自身免疫性疾病患者；⑦糖尿病、甲状腺功能亢进或其他内分泌疾病患者；⑧严重肝肾功能不全者；⑨周围血管疾病患者。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2 治疗方法 对照组仅给予常规治疗，包括：阿司匹林肠溶片100mg/d，早1次；硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d，早1次；硝酸异山梨酯片10 mg/d，3次/d；阿托伐他汀钙片20 mg/d，晚1次。 观察组在常规治疗的基础上加用贝尼地平2mg/(次·d)。

3 观察指标 两组患者均于入院当天及第3、7、14天清晨禁食采集肘静脉血5ml，静置2～3h后离心，4000r/min，10min，取上层血清1ml，置于-20℃冰箱保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)定量测定血清中IL-17和IL-10水平。操作步骤严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒由上海研吉生物科技有限公司(产品型号：48T / 96T)提供。测量并记录两组患者每天清晨静息卧位血压。

4 统计学方法 采用SPSS 17. 0统计学软件，计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用配对t检验，计数资料用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者血清IL-10的比较 两组患者血清IL-10水平在住院当天及第3、7、14天比较无统计学意义(P值分别为0.86，0.68，0.75，0.61，P均>0.05)，见表2。

2 两组患者血清IL-17比较 与对照组相比，观察组血清IL-17水平在住院当天及第3天比较无统计学意义(P>0.05)；而在第7、14天IL-17水平显著降低[(67.84±15.74) 与 (90.58±20.47)；(21.94±10.74) 与 (45.34±14.58)，P<0.05]，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者血清IL-10和血清IL-17的比较(ng/L)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 两组患者住院观察期间血压比较 住院观察期间观察组与对照组患者收缩压、舒张压比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者住院观察期间血压的比较(mmHg)

注：两组各项比较，P均<0.05

讨 论

早在1986年，就已明确提出AS是一种炎症性疾病，是对损伤的一种过度防御反应。炎症反应在一定程度上决定了冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性，可通过促使冠状动脉内不稳定斑块的形成、破裂，诱发细胞因子的活化、血栓形成，最终导致急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)的发生。[2]

IL-17为Th17细胞标记性的细胞因子，是一种强大的前炎性因子，可诱发或加速AS斑块破裂，具体机制为：①刺激TNF-α、IL-1β与IL-6等多种促炎性因子的产生，致使动脉粥样硬化斑块内炎性细胞浸润，斑块易于破裂[3]；②Zhu等[4]研究发现，ACS 患者血中Th17 /IL-17 水平较健康对照组及稳定型心绞痛患者高，进一步研究发现IL-17通过诱发内皮细胞凋亡而导致斑块不稳定；③IL-17可能通过增强血小板聚集而促使ACS发生[4]。本研究发现在AMI后第3天患者血清IL-17水平最高(107.64±15.74)ng/L，随后逐渐下降，亦证明了AMI急性期伴随剧烈炎症反应。

IL-10在正常血管壁无表达，在AS时血管损伤部位，尤其是不稳定斑块中表达增强。IL-10是由Th2淋巴细胞、单核巨噬细胞等分泌的一种细胞因子合成抑制因子，可抑制IL-2、TNF-α和IL-1β等促炎性因子的合成与释放，减少斑块内炎性细胞及炎性因子的聚集，使斑块趋于稳定[5]。IL-10作为一个抗炎症细胞因子，其在AMI患者血清中的表达高于健康非冠心病人群[6]。本研究发现AMI患者血清IL-10逐渐升高，于第3天达高峰，后逐渐下降，其升高可能是机体的自身保护机制，IL-10通过抑制炎症细胞因子的合成和释放，减轻冠脉斑块局部的炎症反应。

动物实验[7-8]发现，药物抑制IL-17活性，可显著减小动脉粥样硬化斑块面积。多个临床研究[9-11]发现，ACS时血清IL-17、IL-10水平存在变化，本研究结果亦证明了此观点。张朝贵等[12]发现，在急性脑梗死患者IL-17、IL-10水平存在动态演变，提示IL-17、IL-10失衡参与或诱导AS斑块破裂，导致临床事件。已有研究发现他汀类药物通过改变IL-17、IL-10水平，使IL-17、IL-10更快达平衡可改善预后[13-14]。

贝尼地平作为第三代长效二氢吡啶类钙拮抗剂，具有独特的L、T、N三型钙离子通道阻滞作用，在发挥降压作用同时，具有抑制炎性因子表达及抑制炎性细胞浸润作用，从而发挥抗AS作用[15]。本研究发现，与对照组相比，观察组血清IL-17水平在住院第7、14天IL-17水平显著降低，比较有统计学意义，提示贝尼地平可降低AMI患者血清IL-17水平，使其更快趋于平衡；还发现两组患者血清IL-10水平在住院当天及第3、7、14天比较差异无统计学意义，提示贝尼地平对IL-10水平无明显影响。贝尼地平降低促炎症因子IL-17水平，而不影响抗炎症因子IL-10的表达，导致促炎与抗炎失衡，从而降低整体炎症反应，达到稳定斑块的作用。贝尼地平降低IL-17水平的可能机制为贝尼地平能保持血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的完整性。

贝尼地平的降压作用呈剂量依赖性。本研究发现，两组患者在住院期间收缩压及舒张压变化无统计学意义，提示贝尼地平在2mg/(次·d)剂量应用下，不影响患者血压，可使IL-17水平更快趋于平衡，具有一定的安全性。

综上所述，IL-17、IL-10水平失衡可影响AS斑块的稳定性，导致斑块破裂、血栓形成，诱发AMI发生、发展，而小剂量贝尼地平在不影响血压的前提下可通过降低IL-17水平，使AMI斑块更快趋于稳定。

[1] Libby P, Hansson GK. Inflammation and immunity in diseases of the arterial tree: players and layers[J]. Circ Res,2015,116(2):307-311.

[2] Davies M. Thepathophysiology of acute coronary syndromes [J]. Heart,2000,83(3):361-366.

[3] Gong F, Liu Z, Liu J,etal. The paradoxical role of IL-17 in atherosclerosis [J]. Cell Immunol,2015, 297(1):33-39.

[4] Zhu FL，Wang Q，Guo C，etal． IL-17 induces apoptosis of vascular endothelial cells-A potential mechanism for human acute coronary syndrome [J]. Clinical Immunology,2011,141:152-160．

[5] Yu GI, Jun SE, Cho HC,etal. Association of interleukin-10 promoter region polymorphisms with risk factors of atherosclerosis[J]. Int J Immunogenet,2015,42(1):31-37.

[6] Tziakas DN, Chalikias GK, Hatzinikolaou HI,etal. Antiinflammatory cytokine profile in acute coronary syndromes: behavior of IL-10 in association with serum metalloproteinases and proinflammatory cytokines[J]. J Int J Cardiol,2003,92(2-3):169-175.

[7] Chen S, Timothy RC, Moshe A. Emergingaole of IL-17 in atherosclerosis [J]. Innate Immun, 2010, 2: 325-333.

[8] Smith E，Prasad KM，Butcher M，etal．Blockade of IL-17A results in reduced atherosclerosis in apoE-deficient mice[J].Circulation, 2010, 121: 1746-1755.

[9] 张军涛,牛 凡. 急性冠脉综合征患者血清hs- CRP 和 IL- 10 水平变化及临床意义[J]. 中国现代医生,2012,50(8):70-74.

[10] 杨继玉,宫剑滨,王立军,等. 急性冠状动脉综合征患者血清中炎症因子变化的临床研究[J]. 医学研究生学报,2012,25(4):382-386.

[11] 韦德宇,丁晓梅,苏 浩,等. IL-17、hs-CRP 联合检测在急性冠脉综合征中的意义[J]. 安徽医药,2011,15(3):338-340.

[12] 张朝贵,瞿昌华,杨 华,等. 急性脑梗死患者血清IL-17和IL-10的动态变化研究[J]. 中国应用生理学杂志,2014,30(1):36-37.

[13] 李凤莲,刘景旭,侯亚梅,等. 他汀类药物对青年急性脑梗死患者血清IL-10、IL-17含量影响研究[J]. 国际检验医学杂志,2013,34(17):2318-2319.

[14] 王颖翠,宋 军,牟春霞,等. 瑞舒伐他汀对老年冠心病患者血清中白细胞介素-10 和-17 的影响[J]. 中国老年学杂志,2012,32(22):5039-5040.

[15] Hassan MQ, Akhtar MS, Akhtar M,etal. Benidipine prevents oxidative stress, inflammatory changes and apoptosis related myofibril damage in isoproterenol-induced myocardial infarction in rats[J]. Toxicol Mech Methods, 2015,25(1):26-33.

(收稿：2016-09-22)

Effect of Benidipine on levels of serum interleukin-17 and Interleukin-10 in patients with acute myocardium infarction and safety analysis

Gao Nan,Tian Xiang,Liu Lu, et al.

Department of Cardiology, Baoding No.1 Central Hospital in Hebei Province(Baoding 071000)

Objective:To observe the effect of benidipine on serum interleukin-17 (IL-17) and interleukin-10(IL-10) levels in patients with acute myocardium infarction(AMI) and analysis the safety of benidipine. Methods:124 cases of AMI patients were enrolled in the study and randomly divided into 2 groups: observation group(n=62, regular treatment+ Benidipine 2mg/d) and control group(n=62, omly regular treatment). The serum IL-10 and IL-17 levels were detected on the 1st day, the 3rd day, the 7th day and the 14th day in hospital by ELISA, and the blood pressure were measured and recorded during the observation period. Results:There were no statistical difference of the serum IL-10 levels on the 1st /3rd/7th/14th day between 2 groups; The systolic pressure and diastolic pressure during the observation period had no statistical difference between 2 groups; Compared with the control group, the IL-17 levels on the 1st /3rd day were also no statistical difference, but on the 7th/14th day in observation group were significantly lower. Conclusion:Benidipine can make the inflammatory reaction of AMI tend to stable faster without declining blood pressure.

Myocardial infarction/drug therapy Dihy dropyridines/therapeutic use Iinterleukin-17/analysis Interleukin-10/analysis

*河北省保定市科技局科技支撑项目(16ZF059)

心肌梗塞/药物疗法 二氢吡啶类/治疗应用 白细胞介素-17/分析 白细胞介素-10/分析

R542.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.07.042