张 艳，袁 军，解 娟，张国平

1.陕西省人民医院CT室 (西安 710068)，2.陕西省人民医院检验科(西安 710068)

磁共振DWI成像结合血清肿瘤标志物检测在胰腺癌诊断中的价值及相关性分析*

张 艳1，袁 军2△，解 娟1，张国平1

1.陕西省人民医院CT室 (西安 710068)，2.陕西省人民医院检验科(西安 710068)

目的：探讨高场磁共振扩散加权成像(DWI) 结合血清肿瘤标志物CA19-9、CA125及CEA检测对胰腺癌的诊断价值及两者的相关性。方法：收集经手术病理证实的胰腺癌患者35例，均行常规MRI、DWI检查(b值=0,600s/mm2)，血清肿瘤标志物CA19-9、CA125及CEA检查，对检查结果进行相关分析。结果：胰腺癌患者在常规MRI检查中病灶呈稍长T1稍长T2信号影，DWI中均呈现为高信号影，ADC图呈低信号影，平均ADC值为(1.70±0.49)×10-3mm2/s，正确诊断31例，血清肿瘤标志物CA19-9、CA125及CEA联合检测正确诊断31例，进一步联合常规MRI、DWI检查正确诊断33例，较单纯MRI、DWI检查比较差异有统计学意义(P<0.05)；CA19-9、CEA数值与ADC值呈负相关，两组间比较有统计学差异(P<0．05)，CA125与ADC值呈负相关,两组间比较无统计学差异(P>0.05)。结论：常规MRI检查、DWI可清晰显示胰腺癌病灶，联合血清肿瘤标志物可进一步提高病变诊断率，对分期、随访具有重要参考价值。

胰腺癌是发生于胰腺外分泌腺的、常见的消化道恶性肿瘤，病死率很高，5年生存率是所有恶性肿瘤中最低的[1]，与发现时多属中晚期，丧失了最佳治疗机会有关。早期有效、综合、反复治疗是胰腺癌治疗的三个重要原则，可以减低病死率，提高生存质量。在检验学方面，联合多项指标有助于提高诊断敏感性。磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)具有较高的软组织分辨力，可运用多种成像序列方式，其中扩散加权成像(Diffusion weighted imaging，DWI)通过分析细胞内外水分子的跨膜运动功能状态的改变诊断和鉴别疾病[2]。从分子水平揭示疾病的生理或病理变化，可对胰腺结构和功能进行较全面的评价，结合运用胰腺癌血清学指标CA19-9、CA125和CEA的表达与影像学检查将大大提高胰腺癌的诊断准确性，但对此两者的相关性较少有报道及研究。本研究拟在DWIBS扫描图像上测量胰腺癌患者病灶ADC值，结合血清学指标特点并两者相关性，为临床提供更准确的诊断。

资料与方法

1 一般资料 收集2013年1月至2014年12月我院收治的胰腺癌患者35例，均经临床手术病理证实，其中，男性24例，女性11例，年龄37～74岁，中位年龄58岁。35例均为初诊病人，主要的临床表现有上腹疼痛、消瘦伴乏力、无痛性黄疸并进行性加重；病灶位于头颈部及钩突部21例，体尾部14例。

2 MRI及DWI扫描方案

2.1 采用PHILIPS Intera Achieva 1.5T超导型MR扫描仪。所有患者检查前禁食4～8h, 受检者仰卧位，每例常规行轴位T1WI、T2WI及T2WI脂肪抑制序列( SPIR),层厚4 mm，间隔1mm。DWI应用单次激发平面回波成影(SS-EPI)序列, 与轴位T2WI定位保持一致，吸气末屏气，采用二个扩散梯度场( b = 0、600 s/mm2)。

2.2 靶层面和扫描兴趣区(Region of interested，ROI)的选择及ADC值的测量:操作MR主机生成ADC图并保存，结合T1和T2图像选择DWI图上肿瘤病灶最大显示层面，圆形ROI在ADC图上分别测量ADC值(所得数据×10-3、单位为mm2/s)，ROI尽可能大，置于肿瘤实质部分测量,避开出血、坏死区，测两次取平均值，每次测量的兴趣区尽量大小相同。

3 血清CA19-9、CA125、CEA表达水平联合检测 清晨使用真空采血管空腹采集静脉血5ml(治疗前、在磁共振检查前采集), 3000r/min离心5min分离血清，立即进行检测，采用双抗体夹心电化学发光免疫法,使用Roche Elecsys2010全自动化学发光分析仪检测样本血清中CA19-9、CA125、CEA表达水平, 所有检测均使用购自Roche公司的试剂盒，诊断标准根据试剂厂家提供的参考值。

4 结果判定 血清CA19-9、CA125、CEA正常参考值范围分别为: CA19-9<39 U/ml，CA125<35 U/ml，CEA<5μg/ml。CA19-9、CA125、CEA联合检测指标中如有一项阳性，即作为联合检测阳性依据。

结 果

1 常规MRI平扫及DWI、ADC图 病灶呈长T1长T2信号，T2抑脂像呈明显高信号，DWI图呈明显高信号影，ADC图上均为低信号影，对周围组织、结构的侵犯呈相似信号影，测得病灶的平均ADC值为(1.70±0.49)×10-3mm2/s。

2 联合肿瘤标志物检测、MRI平扫+DWI检查对胰腺癌的准确性对比 多肿瘤标记物联合MRI(DWI)对胰腺癌确诊例数较MRI平扫+DWI有提高(P<0.05)，见表1。

表1 多肿瘤标记物联合影像学检查对胰腺癌的诊断价值对比(例 )

3 血清CA125、 CA19-9、 CEA测定值与胰腺癌ADC值相关性 血清CA125、CA199测定值与胰腺癌ADC值呈负相关(r=-0.83,r=-0.41)，具有统计学意义(P<0.05)；血清CEA测定值与胰腺癌ADC值没有密切的相关关系(r=-0.641)。

讨 论

肿瘤标志物是反映肿瘤存在的化学、生物类物质，它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能。胰腺癌血清学标志物是胰腺癌研究的重要方向之一。目前，研究发现与其有关的主要有CA19-9、 CA125、CEA等。 CA19-9又称胃肠癌相关抗原,在消化系统肿瘤患者血清中水平明显升高。1983年DelVillano等首先描述了血清CA19-9对胰腺癌的诊断意义，CA19-9可在正常的胰腺导管上皮表达。当导管上皮细胞发生癌变时,一些调控粘蛋白表达的基因发生活化,促使CA19-9表达明显升高，加上分泌途径中的胰腺小导管和胰管被肿瘤细胞所阻塞,使CA19-9逸入癌灶周围的基质中，进而流入血液，导致胰腺癌患者血清中CA19-9含量升高,临床已将其作为检测胰腺癌的首选血清学指标。CA125是一种大分子多聚糖蛋白, 存在于胎儿羊膜上皮细胞及体腔上皮细胞中, 亦可见于成人体腔上皮细胞及Mullerian上皮细胞中[3], 主要用于辅助诊断恶性浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌, 在其他恶性肿瘤(如肺癌、肝癌、胃癌等)患者血清中亦可升高,在胰腺癌患者中亦常可见到升高[4]。Streppel 等[5]学者经过研究指出CA125可以视为胰腺导管腺癌预后不良的独立预测因子，CA125对预测胰腺癌是否可以切除的评价优于CA19-9。CEA 是一种结构复杂的可溶性糖蛋白,胚胎期主要存在于胎儿胃肠管、胰腺和肝脏, 出生后水平明显降低[6], 其作为一种广谱肿瘤标志物在胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤患者血清中可见升高。

血清中CA19-9表达水平明显升高常提示患者存在隐匿的或显著的肿瘤转移现象[7]，伴有远处转移及不良预后的可能性越大，术后CA19-9均值及阳性率显著低于术前，但仍存在着特异性较低的缺陷。从以上研究结果可以看出，目前缺乏敏感性和特异性俱佳的单一血清肿瘤标志物，联合检测将明显提高诊断率。有文献报道，联合检测CA19-9、CEA和CA125在诊断胰腺癌中特异性可达到84%,敏感性100%，准确性90%[8]，并且在治疗前后均有一定的变化，术后均值及阳性率均显著低于术前，对胰腺癌病情监测、疗效评价等有一定作用。本研究联合检测肿瘤标志物准确性与文献接近，联合多肿瘤标志物检测无疑是诊断胰腺癌的早期而有效的方法。

另外，目前MRI被认为是诊断胰腺癌不可或缺的影像学手段，其主要作用是作为诊断及术前分期诊断的依据。美国哈佛大学Weisslede等[9]提出应用影像学方法,对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究，可在机体未发生明显改变时显示分子水平的变化,达到所谓的“疾病前诊断”,已成为分子影像学研究的热点之一。新技术DWI是一种对水分子运动敏感的成像技术，是目前为止仅有的无创观察活体组织中水分子的微观弥散运动的MR成像新技术[10]，深入到微观水平，可提供三种信息：弥散图、ADC图和定量指标表观扩散系数(Apparent diffusion coefficient，ADC值)。通过观察组织的生理、病理和血供改变来了解活体器官功能状态，被认为有助于提高诊断正确率。

在胰腺癌中，肿瘤在DWI图上呈范围类似的高信号影，主要是由于胰腺癌肿瘤细胞及细胞间质内纤维结缔组织增生活跃、密度增高、排列紧密、异型性度增高、核浆比例增加，形成管状或腺样结构，细胞内弥散障碍增多，使水分子的布朗运动扩散受限[11]。生物体内常用ADC值来进行弥散测量。既往文献对多组b值的DWI技术已进行了充分的比较研究，应用较高b值(600～1000 s/mm2)[12]进行腹部检查已被多数作者广泛认可。Wiggermann等[13]的研究表明，高b值时大多数胰腺癌表现为高信号，反映组织内在特性的ADC值能更加准确地量化反映局部水分子的扩散特性。在正常胰腺组织中水分子的扩散度高，ADC值高，反之当水分子扩散受限时信号表现特点及ADC值数目正好相反。胰腺癌的典型组织病理学特征为恶性细胞伴大量促结缔组织增生的间质成分混杂侵袭性生长，组织内水分子的扩散受限程度理论上要高于正常胰腺组织，因此ADC值低于正常胰腺组织[14]。在本研究中，胰腺癌的ADC值为(1.70±0.49)×10-3mm2/s，较正常胰腺ADC值明显降低[15]，ADC图亦较正常组织呈较明显低信号，影像学显示特征明显。 ADC值在反映随着水分子扩散受阻程度的变化亦有明显意义，有报道[16]DWI 可以用于评估胰腺癌的恶性程度(ADC 值的不同与胰腺癌的恶性程度密切相关)、可以用于胰腺癌术前评估(ADC 值与肿瘤大小及转移淋巴结数呈负相关)、肿瘤及肿瘤样病变的鉴别、肿瘤的分级及治疗效果监测 。

本研究定量检测胰腺癌ADC值和血清学指标进行相关性研究，结果表明ADC值与多项血清学指标之间具有相关性, ADC值与血清CA125、 CA19-9指标之间呈现负相关, 血清CEA测定值与胰腺癌ADC值没有密切的相关关系； 表明对于阳性病例，ADC值代表胰腺组织损害程度，而随着检测出胰腺组织损害程度的增加，血清学标志物阳性率明显提高，二者的明显升高也进一步说明了随着病情的进展，此时的形态学及病理改变显著，一定程度上反映了疾病的严重程度，MRI(DWI图、ADC值) 是诊断胰腺癌病理变化很好的影像学方法。

综上所述, 肿瘤标志物单项检测中敏感性最高的CA19-9(79.2%)，特异性最高是CA242(89.6%)[17],仍然存在一定的缺陷及漏误诊等，尤其在肿瘤的早期诊断上。联合检测的应用将明显提高检出率，现已在临床广泛开展应用。影像学的检查对疾病的诊断亦有较大作用。本研究表明，多肿瘤标记物联合MRI(DWI)对胰腺癌确诊率较MRI平扫+DWI有提高，进一步联合应用影像学检查将继续提高诊断的敏感性及准确性，是临床医学研究的热点。DWI可清晰的显示胰腺癌病灶，ADC图可观察信号的异常、进行ADC值数据的测定，提供量化标准，与肿瘤标志物相关联，揭示两者之间的关联及相关性是预测及治疗肿瘤学方面感兴趣的焦点，具有加强优势的作用，从影像学方面进一步揭示疾病特点及发展趋势。

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(收稿：2017-02-22)

Diagnostic values and correlation between MR diffusion-weighted imaging combined with tumor markers detection in pancreatic carcinoma

Zhang Yan，Yuan Jun，Xie Juan，et al.

Department of CT，Shaanxi Provincial People,s Hospital(Xi’an 710068)

Objective:To investigate the diagnostic and correlation value of combined diffusion-weighted imaging(DWI) and the apparent diffusion coefficient(ADC) with high-field magnetic resonance with detection of CA19-9，CA125 and CEA in the patients with pancreatic cancer．Methods：The clinical data of 35 patients with pancreatic cancer were retrospectively reviewed．The routine pancreatic MRI and diffusion-weighted sequences with b=0，600 s/mm2were performed and detected the levels of serum CA 19-9，CA125 and CEA.The detection results were compared.Results：In the conventional MRI examination, pancreatic cancer showed slightly long T1 long T2 signal intensity. The DWI showed hyper-intensity of the pancreatic carcinoma in all patients，ADC map showed low signal intensity, the ADC value of the pancreatic carcinoma was (1.70±0.49)×10-3mm2/s, 31 cases were diagnosed correctly ；Diagnosed correctly of tumor markers combined was 31 cases； Increased tumor markers combined MRI、DWI examination done better than others，improving the diagnosed correctly 33 cases of pancreatic cancer(P<0.05).The ADC was positively correlated to the CA19-9(P<0.05)、CEA(P<0.05) , correlated with CA125(P>0.05).Conclusion:The conventional MRI examination and DWI can clearly display pancreatic lesions，with combined detection of tumor markers can improve the diagnostic rate and have very important value in diagnosis and staging of pancreatic cancer．

Pancreatic neoplasms/diagnasis CA-125 antigen Magnetic resonance imaging CA-19-9 antigen Carcinoembryonic antigen

*陕西省自然科学基础研究计划项目(2014JM-8201)

胰腺肿瘤/诊断 CA-125抗原 CA-19-9抗原 癌胚抗原 磁共振成像

R445.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.07.014

△通讯作者