黄楚栓，卢茵茵，庄逸洋，叶嘉威，林丽珠

(1.广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广州 510405)



【方药研究】

基于数据挖掘林丽珠治疗乳腺癌用药规律研究❋

黄楚栓1，卢茵茵1，庄逸洋1，叶嘉威1，林丽珠2△

(1.广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广州 510405)

目的:基于“中医传承辅助平台”(V2.5)软件，探讨林丽珠教授治疗乳腺癌的用药规律。方法:收集林丽珠教授治疗乳腺癌的处方，采用关联规则apriori算法、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法分析其治疗乳腺癌的用药规律。结果:对筛选出的149个处方进行分析，确定处方中药物的使用频次和药物之间的关联规则，挖掘出18个核心组合和9首新处方。 结论:林丽珠教授认为乳腺癌的病机以气郁气虚为本，痰浊瘀血为标，临床多用理气、健脾、化痰、通络之品，体现其“理气补气，祛痰通络”的学术思想。

乳腺癌；关联规则；聚类算法；林丽珠

世界卫生组织(WHO)发布的《World Cancer Report 2014》[1]显示，乳腺癌每年以170 万的新发病例和50 万的死亡病例居妇女癌症发病率和死亡率之首。在运用现有的治疗手段基础上，如何进一步提高乳腺癌患者的生存率及生活质量，是越来越多医务工作者关注的焦点，因此积极探索中医药在本病防治中的作用意义重大。林丽珠教授是广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心主任，全国第三批名老中医专家继承人，全国中医肿瘤重点专科学术带头人，师承著名中医肿瘤学专家周岱翰教授，在中医药治疗肿瘤研究领域有很深的造诣。本研究收录、整理林丽珠教授治疗乳腺癌的医案构建处方数据库，进而基于“中医传承辅助平台”(V2.5)软件，采取关联规则apriori算法、复杂系统熵聚类等挖掘方法，统计处方中药物的使用频次及药物间的关联规则等规律，探讨林丽珠教授治疗乳腺癌的用药经验和学术思想，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 处方来源

本研究以2014年3月至2015年8月期间广州中医药大学第一附属医院林丽珠门诊乳腺癌患者处方为来源，共筛选149首处方。

1.2 筛选标准

纳入标准：符合《乳腺癌》对于原发性乳腺癌的诊断标准[2]；中医辨证、治则、治法、方药组成明确；通过复诊证实疗效确切者[3]。排除标准：不符合纳入标准者；合并其他恶性肿瘤；脱落病例。

1.3 中药规范

参照《中国药典》[4]统一规范化中药名称。如“全虫”统一为“全蝎”，“旱莲草”统一为“墨旱莲”等。

1.4 数据库建立与数据核对

将筛选后的149首处方，选择中医传承辅助平台“方剂管理”模块，由专人逐一将处方录入。完成后由另外2人负责审核数据,保证数据的准确性。

1.5 数据分析

通过中医传承辅助平台的“方剂分析”功能，对所选数据进行药物使用频次统计、新方分析、组方规律等数据分析。

2 结果

2.1 药物使用频次统计

表1显示，对林丽珠149个乳腺癌处方中的131味药物进行频次统计，高于40的有22味药，前3位分别是桃仁、枳壳、半夏。

表1 处方中药物使用情况(频次≥40)

2.2 基于关联规则分析的组方规律分析

表2、3显示，“支持度个数”设为54，“置信度”设为0.95，由高到低对药物组合出现频次进行排序，前3位分别是“桃仁-枳壳”“半夏-枳壳”“半夏-桃仁”。统计所得药物应用关联规则分析。

表2 处方中药物组合频次情况(支持度个数≥54)

2.3 基于熵聚类的方剂组方规律分析

表4、5显示，依据处方数量并结合不同参数以及经验判断对数据进行提取预读，设置相关度为9，惩罚度为3，进而运用复杂系统熵聚类的层次聚类分析，演化药物核心组合，得到9个新处方。

表3 处方中药物关联规则情况(置信度≥0.95)

表4 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

3 讨论

本研究应用关联规则和复杂系统熵聚类算法等方法，分析林丽珠治疗乳腺癌的用药经验，较好地展示其诊治乳腺癌的学术思想及临床应用。

用药频次显示，林丽珠治疗乳腺癌常用药物中，前22位主要由以下4类药物组成：一是行气理气药，如枳壳、桔梗、木香；二是化痰散结药如红豆杉、半夏、僵蚕、壁虎、浙贝母、山慈菇、半枝莲、龙葵、肿节风、猫爪草、蒲公英；三是健脾益气药如党参、白术、茯苓；四是祛瘀通络药如桃仁、土鳖虫、地龙。根据多年的临床观察和理论探讨，林丽珠将乳腺癌的病机总结为气郁气虚为本，痰浊瘀血为标。由脏腑经络学说可知，乳头属肝，肝主调畅情志，若郁怒伤肝、肝失疏泄则气机不顺，津液停滞则痰凝气阻。乳房属胃，脾胃互为表里，若脾虚运化失职则内生痰浊。痰因气生，气因痰阻，无形之气与有形之痰互相影响，日久则经络不畅、血瘀络阻、痰浊瘀血互为胶结而成肿块。针对乳腺癌的病机特点，林丽珠临床多以“理气补气、祛痰通络”法为其治疗大法，由数据挖掘得出的常用药物亦为之佐。

表5 基于熵层次聚类的候选新处方

尽管乳腺癌临床多有气滞血瘀、痰气互结、冲任失调等各种证型[5]，但林丽珠认为气的失常是其共因。气的失常主要包括两个方面，一是气的生成不足或耗散太过，即气虚；二是气的升降出入失常，出现气郁气滞等变化，故而乳腺癌的治疗应侧重于理气补气，气顺则痰消血行，气充则杜生痰之源。这与历代医家的主张相契合。《外证医案汇编》谓：“若治乳从一气字着笔，无论虚实新久，温凉攻补，各方之中，挟理气疏络之品，使其乳络疏通，气为血之帅，阴生阳长，气旺流通，血亦随之而生，自然壅者易通，郁者易达，结者易散，坚者易软。[6]”同时近年来有不少文献指出，情绪的波动与女性乳房小叶增生有一定的关系[5],这更加说明理气补气法在治疗乳腺癌中的重要性。

在选择药物方面林丽珠颇有心得。如药物频率结果所示，枳壳、木香、桔梗作为行气理气药，使气机条达舒畅。桔梗味苦辛性平、主升，有行气消痰之功；枳壳味苦性微寒、主降，有理气宽中、行滞消胀之效。两药相伍，一上一下，一升一降，是开胸行气的经典配伍。如《医林改错》血府逐瘀汤中桔梗枳壳合用，使气行则血行。木香味辛苦、性温，长于通畅气滞，并有行气止痛、疏利肝胆气滞的作用。三药合用，虽可化痰散结，但乳腺癌患者病久多兼有气虚之象，故临证多加用健脾益气药。党参、白术、茯苓三者频繁出现且搭配使用，有四君子汤内涵，提示行气的同时要考虑病人是否有气虚之证。

乳腺癌以痰浊、瘀血为病理产物，因此林丽珠临床多加以化痰消肿散结、祛瘀通络药。化痰药中以清热化痰药居多，如红豆杉、浙贝母、山慈菇、半枝莲、龙葵、肿节风等，兼具消肿散结之效，是针对乳腺癌为有形之块、局部病变属实的特点而使用。若夹杂气血瘀滞的表现，则加用桃仁、土鳖虫、地龙等祛瘀通络药。但运用时须谨慎判断患者体质耐受与癌毒深重，辨证辅助使用，可以药对形式出现，如关联规则所示的“半枝莲-山慈菇”“土鳖虫-桃仁”“肿节风-龙葵”，挖掘结果符合其用药习惯。

在辨证选择药物的同时，林丽珠也善于运用现代西医的实验结果来指导治疗。经现代药理研究证明，红豆杉、龙葵、猫爪草等具备抗癌抗肿瘤成分。王健等[7]发现，红豆杉提取物对乳腺癌细胞 T47D增殖具有直接抑制作用，其作用机制与促进细胞凋亡有关。石扬等[8]证明，半枝莲中的野黄芩苷在体外试验中具有明显抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖及侵袭的作用。尹春萍等[9]证明，猫爪草可增强小鼠免疫调节功能，通过抑制MCF-7增殖诱导其凋亡。林丽珠作为肿瘤专家，时常强调在继承发展中医的同时必须了解现代药理研究，治病时衷中参西、灵活变通。

同时，本研究所得新处方能很好地反映了林丽珠的学术思想。如候选处方“桔梗、川芎、威灵仙、僵蚕”将行气、活血、化痰散结药共用，其中桔梗行胸中之气，川芎、威灵仙通络止痛，僵蚕化痰散结，体现了她对乳腺癌气郁、痰结、血瘀病性的认识，寓“理气祛痰通络”之法。通过本次数据挖掘，笔者发现林丽珠在治疗乳腺癌疾病中的一般用药规律，但其临床经验丰富，在诊治用药方面巧妙灵活多变，故本研究挖掘出的治疗乳腺癌的新方，尽管有助于对林丽珠治疗乳腺癌经验作更全面解读，但仍需更进一步的临床验证。

综上，本研究通过建立林丽珠治疗乳腺癌处方数据库，进而运用关联规则和熵聚类算法对其用药规律进行挖掘研究，初步揭示了乳腺癌的临证用药特点，与既往医案研究和传统统计研究相比可获得新信息、新启发，为总结整理林丽珠临床经验提供了参考。

[1] STEWART B W, WILD C P. World Cancer Report 2014[M]. Lyon: International Agency for Research on Cancer,2014:350-361.

[2] 徐兵河.乳腺癌[M]. 北京:北京大学医学出版社,2005.

[3] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准(2012版)[M].北京：中国医药科技出版社,2012:1-94.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:中国医药科技出版社,2010.

[5] 沈美玉,林丽珠,李永浩,等.疏肝理气在乳腺肿瘤治疗中的应用[J]. 时珍国医国药,2001,12(5):434-434.

[6] 余听鸿.外证医案汇编[M]. 上海:上海科学技术出版社,1961:150.

[7] 王健,陈荣昌,孙桂波,等.红豆杉提取物对乳腺癌T47D细胞生长与凋亡的影响[J].中国实验方剂学杂志,2015,21(15):88-91.

[8] 石扬,周志愉,程流剑,等.半枝莲中野黄芩苷对乳腺癌MCF-7细胞增殖及侵袭能力的影响[J].江西医学院学报,2009,49(10):12-14.

[9] 尹春萍,樊龙昌,张立冬.猫爪草皂苷抑制乳腺癌的机制研究[J].中国医院药学杂志,2008,28(2):93-96.

Analysis on Professor LIN Li-zhu’s Medication Rule in Prescriptions for Breast Cancer Based on Data Mining

HUANG Chu-shuan1, LU Yin-yin1, ZHUANG Yi-yang1, YE Jia-wei1, LIN Li-zhu2△

(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China;2.TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China)

Objective:To analyze the experience of professor LIN Li-zhu in treating breast cancer by using the traditional Chinese medicine (TCM) inheritance support platform(V2.5).Methods:The prescriptions for breast cancer of professor LIN were put into the TCM inheritance support platform and composing principles were analyzed by using data mining methods such as revised mutual information, complex system entropy cluster and unsupervised hierarchical cluster.Results:Based on the analysis of 149 prescriptions, the frequency of each herb and association rules among the herbs were computed, 18 core combinations and 9 new prescriptions were mined from the database.Conclusion:Professor LIN Li-zhu believes that, breast cancer take Qi depression and Qi deficiency as original cause and phlegm and blood stasis is the superficial cause. According to the study, the herbs in prescriptions for treating breast cancer mainly have the effects in regulating Qi, strengthening spleen, removing phlegm, dredging collaterals, which correspond to LIN's clinical experience.

LIN Li-zhu; Breast cancer; Association rules; Clustering algorithm

广东省大学生创新创业训练计划项目(201610572060)-基于无监督数据挖掘的林丽珠教授治疗四大恶性肿瘤用药规律研究

黄楚栓(1992-)，男，广东汕头人，医学硕士，从事中医药治疗肺系疾病的基础与临床研究。

△通讯作者：林丽珠(1962-)，女，广东汕头人，教授，医学博士，博士研究生导师，从事中西医结合肿瘤疾病的临床与研究，Tel: 020 -36591039,E-mail：lizhulin903@139.com。

R737.9

A

1006-3250(2017)06-0872-03

2017-01-20