刘子祺，王伟兰

（1．火箭军总医院药学部，北京 100088；2．解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

重组人红细胞生成素在化疗相关性贫血患者的应用分析

刘子祺1，王伟兰2

（1．火箭军总医院药学部，北京 100088；2．解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

目的:通过对我院重组人红细胞生成素（rhEPO）在化疗相关性贫血治疗中的应用情况进行分析，探讨rhEPO的用药合理性。方法:回顾性分析我院肿瘤内科2016年8月– 9月所有住院患者的临床病例，并统计化疗患者和应用rhEPO注射液患者的临床病例和用药信息，包括性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤分期、rhEPO的用法用量以及联合铁剂的使用情况。结果:1376例化疗患者中，128例接受了rhEPO治疗。rhEPO在化疗患者中的使用率为9.30%；rhEPO的使用在性别、年龄方面差异均无统计学差异（P ＞ 0.05）；而在肿瘤类型及肿瘤分期方面差异均有统计学意义（P ＜ 0.001）。使用rhEPO患者中，符合指南推荐的用法用量占89.07%，合并铁剂使用率为33.59%。结论:我院rhEPO的使用情况基本符合指南推荐，使用较规范，对于rhEPO的用法用量、联合补铁的适应证有待进一步规范。而对于早期可治愈性肿瘤患者，应用rhEPO治疗是否获益尚有待于更多的循证医学证据加以证实。

重组人红细胞生成素；化疗相关性贫血；使用分析

肿瘤相关性贫血（CRA）主要是指因肿瘤本身或因抗肿瘤治疗（如化疗、放疗等）引起的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。贫血不仅会引起头晕、疲劳、乏力等临床症状，影响患者的生活质量，而且影响化疗的效果和进程，甚而严重影响预后[1]。肿瘤患者中30% ～ 40%伴有贫血的发生[2]。化疗相关性贫血的主要原因与细胞毒性药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性促红细胞生成素（EPO）减少而引起贫血有关[3]。

多个研究结果表明，肿瘤相关性贫血是导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素，而经过治疗后贫血改善的患者，生活质量也随之改善[4-5]。重组人红细胞生成素（rhEPO）可以增加血红蛋白水平，改善患者疲劳症状及生活质量，还可以减少红细胞输注。但是，对于rhEPO是否促进肿瘤生长还存在一定争议，rhEPO引发的血栓、心血管相关的并发症等不良事件，也在一定程度上制约了rhEPO的临床使用。目前的研究主要针对rhEPO对肿瘤相关性/化疗相关性贫血的疗效开展，而对于rhEPO在肿瘤相关性/化疗相关性贫血患者当中的应用情况少见报道。本研究通过对我院rhEPO在化疗相关性贫血治疗中的应用情况进行分析，探讨rhEPO的适应证、用法用量以及铁剂补充是否规范，以促进临床安全合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，利用医院HIS系统收集2016年8月– 9月我院肿瘤内科所有住院患者的临床病例，并统计化疗患者和应用rhEPO注射液患者的临床病例和用药信息，包括性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤分期、rhEPO的用法用量以及联合铁剂的使用情况。化疗患者包括近6个月内至少接受过一次化疗的患者。

1.2 统计学处理

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计分析，用卡方检验检测计数资料有无统计学差异，检验水准α = 0.05，以P ＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 使用rhEPO患者的临床特点

2016年8月– 9月我院肿瘤内科住院患者共计1402例，均为实体瘤患者，其中化疗患者为1376例，128例化疗患者接受了rhEPO治疗。rhEPO在化疗患者中的使用率为9.30%，其中男性患者使用率为10.37%，女性患者使用率为7.86%；≥ 60岁患者使用率为11.05%，＜ 60岁患者使用率为8.23%。性别、年龄两方面差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。128例使用rhEPO的肿瘤患者中，胰腺癌患者应用rhEPO比例最高，占胰腺癌化疗患者的28.30%，乳腺癌患者应用rhEPO比例最低，为1.44%。在晚期不可治愈性肿瘤化疗患者中，12.18%应用了rhEPO治疗，而早期或可治愈性肿瘤化疗患者当中，1.60%接受了rhEPO治疗。在肿瘤类型及肿瘤分期方面差异有统计学意义（P ＜ 0.001）。研究人群的临床特点详见表1，表1中“其他”包括头颈部肿瘤、胆管癌、胆囊癌、肝癌、壶腹癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、输尿管肿瘤、胸腺肿瘤、黑色素瘤、阑尾癌及不明来源肿瘤。

2.2 rhEPO的用法用量情况

《肿瘤相关性贫血临床实践指南》2015 – 2016版指出，EPO的用法用量为150 IU·kg-1或10 000 IU每周3次，或36 000 IU每周1次皮下注射，1个疗程4 ～ 6周，并根据情况补充铁剂。我院使用rhEPO肿瘤化疗患者中，按照指南推荐使用的比例为89.07%，但有10.93%的患者rhEPO给药方法为每次10 000 IU，qd。

表1 临床资料分析Tab 1 Analysis of clinical data

2.3 rhEPO联合铁剂应用情况

128例患者中，同时进行铁剂补充的有43例，合并铁剂使用率33.59%，合并使用的均为蔗糖铁注射液。

3 讨论

3.1 rhEPO使用情况分析

欧洲癌症贫血调查显示，在接受化疗的患者当中，有17.4%的患者接受了rhEPO治疗[6]。我院化疗患者rhEPO使用率为9.30%，明显低于欧洲流行病学调查结果。而我国肿瘤相关贫血患者比例和欧洲调查结果相似，且重度贫血患者比例（6.6%）较欧洲高（1.3%）[7]。提示临床对改善贫血的认识不够。rhEPO使用率低的另一个重要原因与临床专家对rhEPO可能促进肿瘤生长以及对其造成血栓等不良反应的顾虑有关，这也在一定程度上限制了rhEPO的应用。目前很多循证医学资料提示，rhEPO治疗贫血能改善生活质量，降低输血需求，因此应加强肿瘤相关性贫血治疗的教育推广。

3.2 rhEPO使用性别分析

2009 年中国 CRA 调查初步结果显示，在实体肿瘤中女性患者贫血比例高于男性[7]，本研究中我院男性和女性患者rhEPO使用率分别为10.37%和7.86%，女性应用rhEPO治疗化疗相关性贫血的比例并未高于男性，这可能与本研究中接受化疗的女性患者中早期乳腺癌比例较高（24.27%），而NCCN癌症和化疗诱导的贫血临床指南（2016.V2）将早期乳腺癌归为以治愈为目的的肿瘤，不推荐常规应用rhEPO进行化疗相关性贫血的治疗[8]。

3.3 rhEPO使用肿瘤类型分析

我院胰腺癌患者使用rhEPO的比率高达28.30%，这可能与胰腺是消化酶产生的主要部位，胰腺癌患者容易出现消瘦、脂肪泻，甚至恶液质状态，因此营养摄取更为困难，导致贫血出现的几率和程度更为严重有关。此外，本研究中消化系统肿瘤化疗患者应用rhEPO的比例较高，这也与消化道肿瘤伴贫血发生率较高相符。

3.4 rhEPO使用肿瘤分期分析

EPO是促进骨髓红系祖细胞生长、增殖、分化和成熟的主要刺激因子，主要通过与骨髓红系祖细胞表面的特异性EPO受体（EPOR）形成二聚体，再通过信号传导途径调节红系血细胞的增殖和分化[9]。但EPO是否会促进肿瘤生长目前仍然存在争议。有研究[10]提示在EPOR阳性的细胞系中，EPO通过增加EPOR和Flt-1表达，增强致癌作用，从而导致肿瘤进展。Hu等[11]的研究发现EPOR过度表达能增强胃部肿瘤的形成，EPO/EPOR途径能促进胃癌的形成、扩散、迁移，并减少肿瘤细胞的凋亡。但也有研究[12]表明，许多肿瘤细胞株虽能表达一些低水平的、不能被人类所察觉的EPO 受体，但是这些EPO受体均是没有功能的。

Lai等[13]发表的人口流行病学研究共纳入转移性乳腺癌患者914例，结果显示，使用rhEPO的转移性乳腺癌患者短期（化疗的前18个月）生存率增加，长期的生存（60个月）没有消极影响。荟萃分析研究发现，EPO在降低输血风险同时不增加死亡率和疾病进展[14]。基于减少输血和提高生活质量的优点，NCCN癌症和化疗诱导的贫血临床指南（2016.V2）推荐对于进行姑息性化疗同时需要改善贫血的晚期肿瘤患者使用rhEPO治疗。

对于早期有明确治愈意图的肿瘤患者，尽管Nitz等[15]研究通过1234例早期乳腺癌患者证实了使用rhEPO治疗化疗相关性贫血，试验组和对照组的无进展生存期和总生存期在统计学上没有差别，但也有临床研究报道EPO高表达在早期手术的非小细胞肺癌患者中有引起肿瘤恶化的可能[16]。权衡利弊，NCCN癌症和化疗诱导的贫血临床指南（2016.V2）依旧不推荐早期有明确治愈意图的肿瘤患者出现化疗相关性贫血时使用rhEPO；中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关性贫血专家委员会也将此观点明确加入新版（2015 – 2016）中国肿瘤相关性贫血临床实践指南中。

在本研究中，晚期不可治愈性肿瘤患者有12.18%患者接受了rhEPO治疗，而早期或可治愈性肿瘤患者当中，仅1.60%患者接受了rhEPO治疗。可以看到rhEPO主要用于晚期不可治愈性化疗患者，符合指南推荐。而对于早期或可治愈性肿瘤患者，还是应权衡利弊，尽量避免应用rhEPO治疗化疗相关性贫血。

3.5 rhEPO用法用量及联合补铁情况分析

在本研究中，有10.93%的患者给药方法为每次10 000 IU，qd。rhEPO的给药频次过高应注意发生血栓的风险，应加强对红细胞压积的监测。

此外，我院rhEPO合并铁剂使用率为33.59%，明显高于北美洲研究中11.4%铁剂使用率[17]。一项荟萃分析显示，比较单用EPO类药物，静脉补铁可减少23%的输血风险，增加29%的EPO对血红蛋白的反应[18]。调阅患者病例和用药医嘱，本研究发现部分患者为非缺铁患者，但临床仍然联合铁剂治疗，还有一些患者为绝对性铁缺乏患者，却未给予铁剂的补充。提示临床对补铁的适应证需进一步掌握和加强。

综上，通过对rhEPO在化疗相关性贫血患者的应用分析，提示我院rhEPO的使用情况基本符合指南推荐，使用较规范。但也存在临床对改善患者贫血的认识不够，以及对rhEPO在早期有明确治愈意图患者的临床应用、用法用量、联合补铁的适应证有待于进一步规范等相关问题。

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Application analysis of recombinant human erythropoietin in the patients with chemotherapy relevant anemia

LIU Zi-qi1, WANG Wei-lan2
(1. Department of Pharmacy, General Hospital of PLA Rocket Force, Beijing 100088, China; 2. Department of Center for Clinical Pharmacy, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective: To analyze the application of recombinant human erythropoietin (rhEPO) in chemotherapy relevant anemia, explore the rationality administration of rhEPO. Methods: Cases of patients treated with rhEPO from August 2016 to September 2016 in our hospital were collected. And the data was retrospectively analyzed including drug information, gender, age, tumor type, tumor stage of patients, usage and dosage of rhEPO and combined with iron. Results: A total of 1376 cases of chemotherapy patients were collected, among which 128 cases (9.30%) were treated with rhEPO. Use of rhEPO showed no significant difference in patients with different gender and age (P ＞ 0.05), while use of rhEPO showed significant difference in patients with different tumor type and tumor stage (P ＜ 0.001). Among patients using rhEPO, 89.07% cases were given the recommended usage and dosage according to the guideline. Utilization of rhEPO combined with iron was 33.59%. Conclusion: The utilization of rhEPO in our hospital was in line with the guidelines. But the utilization of rhEPO and the combined use with iron should be further improved. More evidence-based medical researches were expected to evaluate the benef i t of rhEPO in patients with early-stage, curative tumor.

Recombinant human erythropoietin; Chemotherapy relevant anemia; Application analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2017)03 – 0139 – 04

2017-02-06

2017-04-20）

解放军总医院临床扶持基金项目（2015FC-TSYS-1039）

王伟兰，女，副主任药师，研究方向：肿瘤临床药学。E-mail：wangweilan50@sohu.com

刘子祺，女，药师，研究方向：肿瘤临床药学。E-mail：ziqi05301112@126.com