彭莉娜　李征毅　任光辉　邰沁文　高峰　张金辉

【摘要】 目的：探讨甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎患者的BRAF基因表达特点以及侵袭性。方法：将86例甲状腺乳头状癌患者依据是否合并桥本氏甲状腺炎分为对照组和观察组，统计两组病理学特征、BRAF基因表达和侵袭性检测结果，并进行比较。结果：两组性别、年龄、甲状腺弥漫性肿大和血清自身免疫抗体水平相比，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组BRAF基因突变率、甲状腺外侵犯率和淋巴结转移率明显低于对照组（P<0.05）；BRAF基因表达呈阳性的患者更容易发生甲状腺外侵犯和淋巴结转移（P<0.05）。结论：桥本氏甲状腺炎可以对甲状腺乳头状癌侵袭性有一定限制作用。

【关键词】 甲状腺乳头状癌； 桥本氏甲状腺炎； BRAF基因表达； 侵袭性

Expression and Invasion of BRAF Gene in Thyroid Papillary Carcinoma with Hashimotos Thyroiditis/PENG Li-na，LI Zheng-yi，REN Guang-hui，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：005-008

【Abstract】 Objective：To investigate the expression characteristics and invasiveness of BRAF gene in patients with papillary thyroid carcinoma complicated with Hashimotos thyroiditis.Method：A total of 86 patients with papillary thyroid carcinoma were divided into the control group and the observation group according to whether or not combined Hashimotos thyroiditis，43 cases in each group.The histopathological features，BRAF gene expression and invasive test results of two groups were compared.Result：There were statistical significance in the gender，age，thyroid diffuse enlargement and serum autoimmune antibody level of two groups（P<0.05）.The BRAF gene mutation rate，thyroid invasion rate and lymph node metastasis rate of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.The patients with BRAF gene expression were more likely to develop thyroid invasion and lymph node metastasis（P<0.05）.Conclusion：Hashimotos thyroiditis can have a certain limit on the invasiveness of thyroid papillary carcinoma.

【Key words】 Thyroid papillary carcinoma； Hashimotos thyroiditis； BRAF gene expression； Invasive

First-authors address：Shenzhen Hospital of Southern Medical University，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.002

甲狀腺癌在肿瘤患者中所占比例为1.3%～1.5%[1]，其是临床上常见的一种病发于甲状腺上皮细胞恶性肿瘤。临床上将甲状腺癌分为乳头状癌、滤泡状腺癌、髓样癌和未分化癌等4种病理类型，其中最常见的病理类型是甲状腺乳头状癌，在甲状腺癌患者中所占比例高达80%[2]。甲状腺乳头状癌患者并发桥本氏甲状腺炎的可能性非常高，相关研究表明发生率为10%～58%[3]。甲状腺乳头状癌患者是否病发桥本氏甲状腺炎会影响治疗方式的选择，临床诊断中发生误诊的概率较大。为了解临床合并甲状腺炎的甲状腺癌患者与单纯甲状腺癌患者的侵袭性，研究以南方医科大学深圳医院和深圳市第二人民医院2015-2017年收治的86例甲状腺乳头状癌患者为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月-2017年2月在南方医科大学深圳医院和深圳市第二人民医院接受治疗的甲状腺乳头癌患者86例为研究对象，所有患者均经病理学检查确诊，且签署了知情同意书。按照是否并发桥本氏甲状腺炎将其分为对照组和观察组，各43例。对照组为单纯的甲状腺乳头癌患者，诊断标准为患者的TGAb（甲状腺球蛋白抗体）和TPOAb（抗甲状腺过氧化物酶抗体）检测呈阴性[4]，且病理学检查不存在桥本氏甲状腺炎，男11例，女32例，年龄37～72岁，平均（48.2±10.4）岁。观察组为甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎患者，诊断标准为患者的TGAb和TPOAb检测呈阳性，且病理学检查证实为桥本氏甲状腺炎[5]，男4例，女39例，年龄33～67岁，平均（40.8±9.6）岁。所选患者均接受了甲状腺全切术和中央区淋巴结清扫术[6]。

1.2 方法 对所有患者的临床资料进行回顾性研究，统计两组性别和年龄分布；所选患者在手术前均进行了甲状腺超声检查和甲状腺功能检查[7]，手术中实行了冰冻病理检查，手术后实施了石蜡病理检查[8]。

1.3 观察指标 （1）比较两组病理学特征，临床指标包括性别、年龄、肿瘤大小（肿瘤平均直径和最大肿瘤直径）、甲状腺弥漫性肿大、血清自身免疫抗体水平、是否存在包膜侵犯、术中快速病理准确率和TNM分期[9]。TNM分期按照2012年中华医学会内分泌学分会、中华医学会外科学分会、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会、中华医学会核医学分会联合编撰的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》进行判定[10]，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。（2）比较两组BRAF基因表达的阳性率和阴性率。（3）统计两组细胞侵袭性，包括甲状腺外侵犯发生率和淋巴结转移发生率[11]，并进行对比。（4）对甲状腺乳头状癌患者的BRAF基因表达和侵袭性的相关性进行分析比较[12]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的病理学特征比较 两组性别、年龄、甲状腺弥漫性肿大和血清自身免疫抗体水平相比，差异均有统计学意义（P<0.05）。而在肿瘤大小、包膜侵犯是否存在、术中快速病理准确率、TNM分期等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者的BRAF基因表达比较 BRAF基因表达呈阳性51例，阴性35例，其中对照组阳性患者所占比例为72.1%，而观察组阳性患者所占比例仅为46.5%，比较差异有统计学意义（ 字2=5.83，P<0.05），见表2。

2.3 两组患者的侵袭性比较 对照组甲状腺外侵犯发生率为67.4%，而观察组只有39.5%；对照组淋巴结转移发生率为60.5%，而观察组只为32.6%。观察组甲状腺外侵犯发生率和淋巴结转移发生率均显著低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 BRAF基因表达和侵袭性的相关性 BRAF基因表达呈阳性的患者中64.7%的患者发生了甲状腺外侵犯，而BRAF基因表达呈阴性的患者中只有37.1%的患者发生了甲状腺外侵犯，BRAF基因表达呈阳性的患者的甲状腺外侵犯发生率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。BRAF基因表达呈阳性的患者中56.9%发生了淋巴结转移，而BRAF基因表达呈阴性的患者中只有34.3%发生了淋巴结转移，BRAF基因表达呈阳性的患者的淋巴结转移发生率更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺癌中恶性程度较低的一种病理类型，患者体内分化良好的柱状上皮细胞呈现为乳头状突起，因此得名甲状腺乳头状癌。患者的肿瘤生长比较缓慢，能在患者的甲状腺内潜伏多年[13]，隐匿性很强，不易被发现，病灶可从患者的原发部位经由腺内淋巴管扩散到腺体的其他部位和淋巴结[14]，但这个过程发生不明显。

桥本氏甲状腺炎（HT）又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎或者自身免疫性甲状腺炎，患者自身的甲状腺组织成为抗原[15]，病情发展很缓慢，病程较长，一般2～4年后才会表现出甲状腺肿[16]，是甲状腺乳头状癌常见的并发症之一。

甲状腺乳头状癌患者的存活率较高，相关研究统计得出其10年相对存活率能达到93%[17]，预后良好。如果甲状腺乳头状癌患者并发了桥本氏甲状腺炎，那么患者自身的甲状腺组织产生的免疫反应会破坏癌细胞的生长[18]，从而抑制癌细胞的扩散，对于防止甲状腺乳头状癌的复发有一定作用，故而甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎患者的预后效果要明显优于单纯的甲状腺乳头状癌患者。因此，确诊甲状腺乳头状癌患者是否并发桥本氏甲状腺炎有非常重要的临床意义。

本研究中通过对单纯的甲状腺乳头状癌患者和甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎患者的病理学特征分析，得出了其临床独立危险因素。对照组女性所占比例为74.4%，而观察组女性比例为90.7%（P<0.05）；对照组平均年龄远高于观察组，在对照组中年龄不足45岁的患者占比为37.2%，而在观察组中年龄不足45岁的患者占比60.5%（P<0.05），说明年龄较小的女性甲状腺乳头状癌患者更容易并发桥本氏甲状腺炎。对照组甲状腺弥漫性肿大发生率仅为9.3%，而观察组甲状腺弥漫性肿大发生率却高达48.8%（P<0.05），说明桥本氏甲状腺炎的存在促进了甲状腺乳头状癌患者发生甲状腺弥漫性肿大，多为双侧對称性肿大[19]，甲状腺的质地非常坚韧，表面呈现为光滑、细沙粒状或者结节状，但不会和周围的组织发生粘连[20]，会随着吞咽运动而上下移动。观察组中有79.1%患者的血清自身免疫抗体水平升高，而对照组中仅有2.3%患者的血清自身免疫抗体水平升高（P<0.05），这是因为桥本氏甲状腺炎产生的自身抗原免疫反应。此外，两组肿瘤大小、包膜侵犯是否存在、术中快速病理准确率、TNM分期等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明上述指标不是甲状腺乳头状癌患者并发桥本氏甲状腺炎的临床独立危险因子。

BRAF基因被认为和甲状腺乳头状癌的发生有关，且参与癌细胞的增殖过程[21]。本研究中对照组BRAF基因阳性率为72.1%，比观察组46.5%要高出很多（P<0.05），表明桥本氏甲状腺炎确实能够抑制甲状腺乳头状癌细胞的复制，阻止癌症的恶化。

甲状腺乳头状癌行甲状腺全切术和中央区淋巴结清扫术后，如果发生甲状腺外侵犯和淋巴结转移，那么复发的可能性较高[22]。通过本研究发现，观察组甲状腺外侵犯发生率和淋巴结转移发生率比对照组要低很多（P<0.05），说明观察组癌细胞侵袭性较弱，术后复发甲状腺乳头状癌的可能性降低了。

此外，本研究还探寻了BRAF基因表达结果和癌细胞侵袭性的相关性。在51例BRAF基因表达为阳性的患者中，有67.4%的出现了甲状腺外侵犯，56.9%的发生了淋巴结转移，表明BRAF基因表达结果和癌细胞侵袭性密切相关，BRAF基因表达结果呈阳性的甲状腺乳头状癌患者的癌细胞侵袭性更强烈。

综上所述，甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎患者和单纯的甲状腺乳头状癌患者的病理学存在较大差异，甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎患者的BRAF基因表达更多为阳性，而不容易发生甲状腺外侵犯和淋巴结转移，桥本氏甲状腺炎可以对甲状腺乳头状癌侵袭性有一定限制作用，医生在临床诊断和治疗中要高度重视。

参考文献

[1]蔡丽萍，孙燕双，刘泽红，等.桥本甲状腺炎的超声表现与细针穿刺细胞学检查对照[J].肿瘤影像学，2014，23（3）：228-230.

[2]闫慧娴，谷伟军，杨国庆，等.桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌关系的临床研究[J].中华内分泌代谢杂志，2014，30（4）：302-306.

[3] Jia Y，Yu Y，Li X，et al.Diagnostic value of B-RAF（V600E） in difficult-to-diagnose thyroid nodules using fine-needle aspiration：systematic review and meta-analysis[J].Diagn Cytopathol，2014，42（1）：94-101.

[4]高恩君，张伟辉.桥本氏甲状腺炎合并甲状腺癌的研究进展[J].现代生物医学进展，2013，13（18）：3594-3596.

[5]夏婷婷，胡传祥，赵静，等.甲状腺乳头状癌BRAF～（V600E）突变分析[J].中国肿瘤临床，2012，39（11）：785-787.

[6]郑向前，夏婷婷，林琳，等.多灶性甲状腺乳头状癌BRAF～（v600E）基因突变及临床生物学特性分析[J].中国肿瘤临床，2011，38（21）：1326-1329.

[7] Xing M，Alzahrani A S，Carson K A，et al.Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer[J].J Clin Oncol，2015，33（1）：42-50.

[8]杨晓晨，周沁，孙丽，等.甲状腺乳头状癌是否合并桥本甲状腺炎的临床病理学特征差异性分析[J].中华临床医师杂志，2016，10（17）：2552-2555.

[9]邓江波.甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的临床和病理特点[J].深圳中西医结合杂志，2016，26（13）：90-92.

[10]刘捷.甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的临床病理特征[J].现代肿瘤医学，2016，24（2）：222-225.

[11]李宝军，张翠，孙冀，等.桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的诊断与治疗[J].现代肿瘤医学，2016，24（1）：46-48.

[12]解丽梅.甲状腺乳头状癌的临床病理诊断价值探讨[J].中国医学创新，2013，10（25）：80-81.

[13]郭峰.桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的病理分析[J].临床医药文献电子杂志，2015，2（31）：6518-6519.

[14]张娜，吕景，范宏艳，等.超声诊断微钙化与桥本甲状腺炎合并乳头状癌的相关性研究[J].人民军医，2015，66（11）：1330-1331.

[15] Fallahi P，Maszi V，Vita R，et a1.New therapies for dedifferentiated papillary thyroid cancer[J].Int J Mol Sci，2015，16（3）：6153-6182.

[16]张娜，闫凤芝，吕景，等.超声诊断桥本甲状腺炎背景中乳头状癌的相关性探讨[J].中国煤炭工业医学杂志，2015，18（3）：410-412.

[17]戴咏玲，李北宁，努尔曼·麦麦提祖农，等.BRAF基因突变与甲状腺乳头状癌淋巴结转移相关性的研究[J].中国医学创新，2011，8（31）：29-30.

[18]张玮婧，张捷，彭娟，等.桥本氏甲状腺炎与甲状腺乳头状癌的相关性分析[J].临床肿瘤学杂志，2014，19（7）：630-632.

[19]王建红，王正滨，房世保，等.桥本甲状腺炎合并多灶性甲状腺乳头状癌的超声诊断价值[J].中华医学超声杂志，2013，10（7）：596-598.

[20]杨爱红，陈运洪.桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的超声声像特征[J].广东医学，2012，（24）：3745-3747.

[21]郭汉涛，吴丽桑，周瑞莉，等.桥本氏甲状腺炎合并结节样病变超声诊断与病理结果分析[J].实用医学杂志，2012，42（24）：4140-4142.

[22]宗方，蒋天安，金巧芳，等.橋本氏甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌超声分析[J].医学影像学杂志，2011，21（12）：1792-1794，1797.

（收稿日期：2017-03-24） （本文编辑：邓朝阳）