许鑫松 朱 焰 袁琛 叶洪舟

多西环素在儿童大环内酯类耐药支原体肺炎治疗中的疗效分析

许鑫松 朱 焰 袁琛 叶洪舟

目的 观察多西环素治疗大环内酯类耐药性支原体肺炎的临床疗效。方法 选取＞8岁临床确诊为大环内酯类耐药支原体肺炎患儿105例，分为对照组（n=53）与观察组（n=52），对照组使用阿奇霉素10mg/（kg·d）口服，观察组使用多西环素2mg/（kg·d），首日剂量加倍，比较两组患儿治疗有效率及用药后体温恢复时间、咳嗽明显好转时间、肺部啰音消失时间及甲泼尼龙使用率等指标。结果 对照组治愈、有效34例（64.2%），观察组治愈、有效48例（92.3%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），观察组用药后体温恢复时间、用药后咳嗽明显好转时间、用药后肺部啰音消失时间及甲泼尼龙使用率均低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。随访过程中未见观察组患儿出现牙齿黄染、骨骼发育不良、二重感染等不良反应。结论 多西环素在＞8岁儿童的耐药支原体肺炎治疗中临床疗效较好，可以提高治疗有效率，减少甲泼尼龙使用率。

多西环素 耐药支原体 肺炎 糖皮质激素

肺炎支原体（MP）肺炎是儿童及青少年常见的一种肺炎，全年均可发生，在儿童社区获得性肺炎中占比高。大环内酯类抗生素是治疗儿童肺炎支原体肺炎最常用的药物，目前由于抗生素的过度使用，导致大环内酯类耐药（MR）的支原体产生［1］，影响大环内酯类抗生素的治疗效果，与大环内酯类敏感的支原体肺炎（MPP）相比，大环内酯类耐药MPP发热、咳嗽等临床症状持续时间长，肺实变、肺不张、胸腔积液等肺内外并发症发生率高。作者通过对比阿奇霉素和多西环素治疗大环内酯类药物耐药MPP的疗效，发现多西环素治疗大环内酯类耐药MPP能取得良好疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年1月至2016年7月本院年龄＞8岁的大环内酯类耐药支原体肺炎患儿105例，纳入标准：有发热、咳嗽、气促等临床表现；胸部影像学（胸部X线片或CT片）提示肺部炎症；采用被动凝集法测血MP-IgM阳性（肺炎支原体抗体诊断试剂盒，富士瑞必欧株式会社）且采用PCR（聚合酶链式反应）结合Taqman荧光探针技术检测咽拭子肺炎支原体核酸阳性、肺炎支原体耐药突变位点阳性（病毒核酸DNA/RNA共提取试剂盒，肺炎支原体核酸鸡耐药突变位点检测试剂盒，杭州美联生物有限公司）；年龄8～14岁；家长同意配合治疗。排除有混合感染、免疫功能缺陷、先天性基础疾病等。随机分为对照组53例与观察组52例，对照组中男25例，女28例；年龄8～14岁。观察组中男23例，女29例；年龄8～14岁。两组患儿年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 两组患儿均给予常规止咳、化痰、补液、退热等对症支持治疗。对照组予阿奇霉素颗粒（辉瑞制药有限公司）10mg/（kg·d）口服治疗，治疗组予多西环素胶囊（永信药品工业有限公司）2mg/（kg·d）口服治疗，首日剂量加倍。当患儿发热时间＞7d，常规阿奇霉素颗粒或多西环素治疗后仍持续高热，伴有临床症状与肺部影像学表现加重，出现肺内外并发症时加用常规剂量甲泼尼龙2mg/kg静脉滴注治疗，部分难治患儿联合支气管镜冲洗，人丙种球蛋白静脉滴注等综合治疗。采用电话或门诊复诊方式随访，对牙齿黄染、骨骼发育不良、二重感染等不良反应进行观察。1.3 观察指标 观察两组患儿治疗有效率、用药后体温正常时间、用药后咳嗽明显好转时间、用药后肺部啰音消失时间、甲泼尼龙使用率。

1.4 疗效评价标准 （1）治愈：未使用甲泼尼龙情况下，治疗后体温正常、无咳嗽、听诊肺部啰音消失、炎症指标（CRP、PCT）恢复正常、影像学检查提示肺部炎症完全吸收。（2）有效：未使用甲泼尼龙情况下，治疗后体温正常、咳嗽明显好转、听诊肺部啰音消失、炎症指标（CRP、PCT）恢复正常、影像学检查提示肺部炎症部分吸收。（3）无效：正规用药治疗后发热、咳嗽等临床症状无好转、影像学检查提示肺部炎症无改善，需加用甲泼尼龙治疗，及部分难治患儿需联合支气管镜冲洗、人丙种球蛋白治疗。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料以率表示，用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果比较 见表1。

表1 两组患儿疗效比较［n（%）］

2.2 两组患儿临床指标比较 见表2。

表2 两组患儿临床指标比较［d，（x±s）］

2.3 两组患儿甲泼尼龙使用率比较 见表3。

表3 两组患儿甲泼尼龙使用率比较（n）

3 讨论

支原体肺炎是儿童社区获得性肺炎的主要病原体之一，病原为肺炎支原体，介于细菌和病毒之间，无细胞壁。MPP的发病机制与MP直接侵犯支气管和肺部组织及激发机体的过度炎症反应两大主要原因有关［2］。MP感染后粘附在呼吸道上皮细胞表面，继而释放多种有害物质，损伤纤毛上皮细胞［3］，也可引起机体免疫功能紊乱导致过度炎症反应。由于MP无细胞壁，其对作用于细胞壁合成的抗生素天然耐药，而对抑制微生物蛋白质合成的大环内酯类抗生素、四环素类抗生素和抑制DNA复制的喹诺酮类抗菌药等敏感。四环素类因其对儿童骨骼及牙齿生长有影响，故＜8岁儿童禁用。喹诺酮类抗菌药可引起软骨损伤，故目前不常用于儿童。而大环内酯类抗生素因其对儿童生长发育无明显影响，故在儿童中被广泛应用，被作为治疗肺炎支原体感染的首选药物。但大环内酯类抗生素在儿童中的过度应用也导致对大环内酯类耐药支原体的产生。自2001年日本首次报道肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药［4］，世界各国相继报道肺炎支原体耐药菌株的出现，且耐药率呈逐年上升趋势，目前我国MP耐药率＞90%［5］。

大环内酯类抗生素作用机制是通过不可逆地结合到微生物核糖体的50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制蛋白质合成而发挥抑菌作用。大环内酯类抗生素的结合位点位于核糖体50S亚基的23SrRNA。而近年来有研究发现MP对抗生素耐药的分子机制主要与核糖体50S亚基的23SrRNA点突变有关［6］。四环素类抗生素通过结合到微生物核糖体30S亚基的A位，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。故多西环素对MRMP仍敏感。

重症和难治性MPP可导致肺内外脏器的严重损害，对疾病的转归带来不良影响，重者甚至可能危及生命。其处理是目前儿科医师需要直面的一个临床问题，而大环内酯类耐药MP感染率的增加，可能与疾病严重程度的增加有一定关系［7］。故更合理有效的治疗耐药支原体肺炎对儿童疾病的转归可起到积极作用。目前糖皮质激素是儿童重症和难治性支原体肺炎的联合治疗药物之一，对于临床症状严重，病情进展迅速，合并肺内外并发症者，在使用抗菌素治疗的同时适时加用糖皮质激素治疗［7］。但大剂量长疗程使用糖皮质激素可能导致包括免疫抑制等在内的副作用。在治疗大环内酯类耐药支原体肺炎过程中，如能减少糖皮质激素应用具有重要意义。

［1］ 沈叙庄. 我国儿童大环内酯类药物耐药的严重性及对策. 中国实用儿科杂志, 2010, 25(1): 7-9.

［2］ 刘金荣, 赵顺英. 难治性肺炎支原体肺炎的发病机制. 临床儿科杂志, 2013, 31(12): 1186.

［3］ 何秀娇.多西环素联合大环内酯类治疗难治性肺炎支原体肺炎疗效观察. 中国中西医结合儿科学, 2015, 7(2): 139-141.

［4］ Okazaki N, Narita M, Yamada S, et al. Characteristics of macrolideresistant Mycoplasma pneumoniae atrains isolated from patients and induced with erythromycin in vitro. Microbiol Immunol, 2001, 45(8): 617-620.

［5］ Liu Y, Ye X, Zhang H, et al. Characterization of macrolide resistance in Mycoplasma pneumonia isolated from children in shanghai, China. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010, 67: 355-358.

［6］ 姜越, 刘禧杰, 秦选光,等. 2011年北京地区儿童肺炎支原体耐药情况及其耐药机制研究. 中国全科医学, 2013, 16(11): 3778-3782.

［7］ 洪建国. 糖皮质激素在重症支原体肺炎治疗中的应用. 中国实用儿科杂志, 2015, 30(3): 170-172.

Objective To observe the treatment efficacy of doxycycline against macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients. Methods A total of 105 pediatric patients up to age of 8 with macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia were analyzed and they were randomly divided into control goup（53 cases）and observation group （52 cases）. Patients in the control group accepted Azithromycin therapy（10mg/（kg·d）） and observation group accepted Doxycycline therapy（2mg/（kg·d））. After treatment，their clinical eff i cacy and safety were compared and analyzed. Results In the control group 34 cases got effective cure（64.2%）and in the observation group 48 cases got effective cure（92.3%），which was statistically significant（P＜0.05）. Observation group was superior to control group in terms of abatement of fever，cough easing，disappear of lung rale and methylprednisolone usage. In the process of follow-up，no adverse reaction was observed ，such as yellowing teeth，skeletal dysplasia and double infection. Conclusion Doxycycline effectively increases the cure rate of macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients aged up to 8 years and reduces methylprednisolone usage.

Doxycycline MR MP Glucocorticoid

浙江省湖州市科学技术局（2016GY49）

313000 浙江省湖州市第一人民医院