张智慧 张永军 全淑燕

(石河子大学药学院，新疆 石河子 832002)

老年人应用辛伐他汀安全性的系统评价

张智慧 张永军1全淑燕2

(石河子大学药学院，新疆 石河子 832002)

目的 系统评价辛伐他汀用于老年人的安全性。方法 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和万方数据库,检索时间均从建库至2014年10月。获得老年人辛伐他汀安全性评价的随机对照试验(RCT)研究和病例报告。RCT文献采用Rev-Man 5.1软件进行Meta分析,余文献采用描述性分析。结果 检出符合纳入标准的RCT文献45篇，病例报告27篇。①RCT文献结果:老年患者使用辛伐他汀的不良反应包括胃肠道反应、皮疹、肝脏转氨酶升高、肌肉骨骼系统不良反应和神经系统不良反应。辛伐他汀60 mg肝脏转氨酶升高发生率明显高于辛伐他汀20 mg，差异有统计学意义(P<0.05)，10 mg与20 mg、20 mg与40 mg辛伐他汀以及辛伐他汀与其他他汀类药物的胃肠道反应、神经系统不良反应和皮疹等发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。②病例报告分析结果:11例确定为辛伐他汀导致的不良反应，14例很有可能，5例可能。结论 老年患者使用辛伐他汀的不良反应发生率低，安全性较好，但与某些药物存在不良相互作用，需关注其相互作用，开展进一步研究。

辛伐他汀；安全性

辛伐他汀为新型调血脂药，属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，目前在临床上广泛用于高脂血症、冠心病等的治疗。纳维亚辛伐他汀生存研究证明辛伐他汀可带来明显的临床益处〔1〕，证明了其有效性和安全性。但是目前对其安全性的担忧和争议仍然存在，有研究表明，老年人群的辛伐他汀药动学特点与健康年轻受试者是有区别的〔2〕。本研究系统评价辛伐他汀用于老年患者的安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 按照PICOS原则，同时符合以下纳入条件：①年龄≥60岁老年人；②干预措施：辛伐他汀，剂量和疗程不限；③对照组：安慰剂，其他药物或无对照；④结局指标：药物不良反应的发生率，不良反应的类型；⑤研究类型：随机对照试验(RCT)和病例报告；⑥语言：中英文；⑦排除联合用药、缺乏安全性信息和无法单独提取老年人资料的文献。

1.2 文献检索与筛选

1.2.1 数据库及其他资源 英文数据库：PubMed、EmBase、Cochrane Library；中文数据库：中国生物医学文献光盘数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国维普科技期刊数据库(VIP)和万方数据库。检索时间均从建库至2014年10月。

1.2.2 文献检索策略 英文检索词：simvastatin、synvinolin、MK-733、zocor、aged、elder、oldest old、nonagenarian、octogenarian、centenarian；中文检索词：辛伐他汀、老年。根据具体数据库要求,将检索词组合成不同的检索式。按照预先制订的检索策略获得检索结果，按照纳入排除标准筛选文献。

1.3 文献偏倚风险评价 RCT按照Cochrane协作网推荐采用的偏倚风险评价工具，包括6项：随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源〔3，4〕，评价结果以偏倚风险图展示；病例报告,因目前尚无偏倚评价的统一的标准,不进行评价。

1.4 资料提取 提取内容主要包括：①纳入文献基本信息：作者、发表时间、研究实施国家、研究设计类型和样本量；②研究对象:年龄、诊断；③干预措施:药物名称、剂量和疗程等情况；④偏倚风险评价相关内容；⑤结局指标。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.1软件进行Meta分析。对纳入文献进行异质性分析,采用M-H检验分析统计学异质性。

2 结 果

2.1 入选文献一般特征 初检出文献4 912篇。阅读题目以及摘要,排除重复、非中英文及无关文献后初筛出118篇,进一步阅读全文，依据纳入RCT文献45篇〔5～49〕，病例报告27篇〔50～76〕，辛伐他汀上市后不良反应监测1篇。45篇RCT文献〔5～49〕符合纳入标准进入系统评价，共纳入老年患者8 433例，年龄60～97岁，试验组4 013例,对照组4 420例。辛伐他汀用法为每次2.5、10、20、40、60 mg，1次/d，晚饭后服用，疗程4 w至5年。对照组干预包括空白、其他他汀类和安慰剂。所有文献均报告在保证疾病的基本治疗上不加用其他降脂药物。

2.2 文献偏倚风险评估 纳入的45篇RCT文献中，9篇〔6,10,15,16,25,27,29,35,48〕报告了随机序列产生方法，26篇〔5,7～9,11～14,17,19～23,26,31,32,36～40,44,45,47,49〕提及随机分组，但未报告具体方法；4篇〔9,10,29,48〕报告了分配隐藏；3篇〔26,29,48〕采用了盲；45篇〔5～49〕文献数据均是完整的。

2.3 辛伐他汀与安慰剂不良反应的比较 3篇文献〔46～48〕报道了辛伐他汀组和安慰剂组的不良反应，共纳入老年患者316例，其中辛伐他汀组176例，安慰剂组140例。其中2篇〔46，47〕报告了辛伐他汀组和安慰剂组的不良反应，辛伐他汀组18例，安慰剂组14例患者发生了不良反应；还有1篇〔48〕主要报告辛伐他汀与安慰剂比较，辛伐他汀会对老年患者产生不良的情绪反应。

2.4 不同剂量的辛伐他汀安全性比较的Meta分析 11篇〔21,24,26,27,30,33,35,37,42,45,46〕为辛伐他汀10 mg与辛伐他汀20 mg对照,12篇〔5,9,10,12,14,18,22,23,28,33,40,44〕为辛伐他汀20 mg与辛伐他汀40 mg对照,3篇文献〔8,20,35〕为辛伐他汀20 mg与辛伐他汀60 mg对照。

2.4.1 胃肠道反应 辛伐他汀10 mg组和辛伐他汀20 mg组分别报道25和36例胃肠道反应；辛伐他汀20 mg组与辛伐他汀40 mg组分别报道27和38例胃肠道反应；辛伐他汀20 mg组与辛伐他汀60 mg组均没有报道胃肠道反应。Meta分析结果显示辛伐他汀20 mg组胃肠道反应发生率与辛伐他汀10 mg组、辛伐他汀40 mg组差异均无统计学意义，见表1。

2.4.2 肌肉酸痛 辛伐他汀10 mg组与20 mg组分别报道8例和13例肌肉酸痛；辛伐他汀20 mg与40 mg组分别报道6和13例肌肉酸痛〔33〕；辛伐他汀20 mg组与60 mg组分别报道了0例和5例〔7，34〕。Meta分析结果显示,辛伐他汀20 mg组与10、40、60 mg组肌肉酸痛的发生率差异无统计学意义，见表1。

2.4.3 皮疹 辛伐他汀10 mg组与20 mg组分别报道5例和6例皮疹；辛伐他汀20 mg组与40 mg组各报道1例皮疹。Meta分析结果显示,辛伐他汀10 mg组与20 mg组皮疹发生率差异无统计学意义。见表1。

2.4.4 肝转氨酶升高 辛伐他汀10 mg组与20 mg组分别报道5和9例肝转氨酶轻度升高，经对症治疗后恢复正常；辛伐他汀20 mg组与60 mg组分别报道了天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或(和)丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高21例和63例，其中超过上限3倍的分别为2例和27例，需要停药治疗才能恢复正常。Meta分析结果显示,辛伐他汀10 mg组和辛伐他汀20 mg组肝酶升高发生率差异无统计学意义；辛伐他汀60 mg组肝酶升高的发生率显著高于辛伐他汀20 mg组，二者差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.4.5 神经系统不良反应 辛伐他汀10 mg组与20 mg组分别报道2和4例头晕或头痛，较轻微，均为一时性不良反应；20 mg与40 mg组分别报道了12例和16例头晕或头痛。Meta分析结果显示,两组神经系统不良反应的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.4.6 辛伐他汀与其他他汀类安全性比较的Meta分析 辛伐他汀与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的文献分别有7和6篇，Meta分析结果显示,辛伐他汀组与阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组的所有不良反应的差异均无统计学意义与普伐他汀、匹伐他汀和洛伐他汀的文献各1篇(因数据量小，无法进行Meta分析)。见表1。

表1 辛伐他汀不良反应发生率的Meta分析

2.5 病例报告 符合纳入标准的病例报道27篇〔50～76〕，其中中国11篇，美国5篇，德国3篇，法国、意大利、西班牙、沙特阿拉伯、爱尔兰、葡萄牙、巴西和英国各1篇。共报道老年人辛伐他汀不良反应30例，年龄66～88岁，辛伐他汀的用法为每次10、20、40、80 mg，1次/d，疗程2 w至7年不等。一般不良反应包括肝转氨酶酶升高超过正常值上限的3倍4例，其中1例〔74〕留有后遗症。2例〔53,68〕皮肤疾病包括慢性光线性皮炎和红斑狼疮性疹各1例。血小板减少症〔56〕、黄疸〔64〕、多神经症〔72〕各1例。严重不良反应肌肉骨骼系统的不良反应21例，包括19例为横纹肌溶解，其中2例〔65,67〕死亡，皮肌炎以及无症状的胞体肌病各1例。

2.5.1 辛伐他汀与不良反应因果关联性 30例病例报告中，根据WHO推荐的因果关联性评价，结果显示，11例〔51,59～61,65～70,75〕确定为辛伐他汀导致的不良反应，14例〔50,55～58,62～64,71,73～75〕很有可能，5例〔52～54,73〕可能。

2.5.2 横纹肌溶解症 21例老年患者中，男5例，女16例；年龄<70岁3例，>70岁18例。所有老年患者均患有两种或两种以上需长期治疗的慢性疾病，以冠心病、糖尿病、高血压、高脂血症等为主。发生横纹肌溶解的19例患者，女15例，男4例，其中合并糖尿病5例，慢性肾功能损害4例，甲状腺功能减退3例，2例行胆囊切除手术。刘晓凯〔65〕和田芳琳〔67〕各报道横纹肌溶解1例，均死亡。两名患者都为女性，年龄分别为79岁和82岁，患有除冠心病和高血压外，均患有糖尿病。使用辛伐他汀20 mg/d 1个月左右，出现肌酶激酶(CK)升高，超过正常值10倍以上，并伴有不同程度的肾衰竭，之后均因抢救无效死亡。

3 讨 论

辛伐他汀与安慰剂比较研究中，Morales等〔48〕对于老年人辛伐他汀的研究角度比较特别,他将80位老年志愿者随机分为辛伐他汀组与安慰剂组，用药12 w，观察老年人情绪的变化，研究结果表明辛伐他汀会对老年人产生不良的情绪。但因为样本量小，且志愿者均来自美国的老年患者，故结果需要进一步的研究证据，并不能外推至中国的老年人患者。本文发现不同剂量的辛伐他汀用于老年人，高剂量辛伐他汀可能导致药物不良反应的发生率增高。

不良反应病例报告对发现药物严重不良反应有重要作用。本研究收集到的文献显示,老年人使用辛伐他汀的药物不良反应多为肌肉骨骼系统的不良反应，且横纹肌溶解占多数。美国食品药品监督管理局(FDA)发布了关于辛伐他汀(包括含辛伐他汀的复方药)与胺碘酮合用可能增加发生横纹肌溶解的风险，英国药物管理局(MHRA)也发布了辛伐他汀与某些药物联合使用的配伍禁忌与最佳的剂量等，并结合本研究的结果，或可能提示发生横纹肌溶解的风险因素包括以下几点：①年龄>70岁老年患者；②女性老年患者的发生率可能高于男性老年患者；③患有多种疾病的老年患者；④伴有糖尿病、慢性肾功能不全或甲状腺功能减退等疾病的老年患者；⑤服用辛伐他汀时做手术的老年患者；⑥多种药联合使用的老年患者。

他汀类药物导致横纹肌溶解的发生率约1/1 000 000〔77〕,而辛伐他汀导致横纹肌溶解较其他他汀类的发生率更高〔59〕。并且有研究提到，亚洲人更易发生〔73,74〕。虽然相关报告未提供风险和利益评估的研究数据,但仍对辛伐他汀的临床应用有一定的提示作用，将来的研究首先需要关注辛伐他汀与某些药物联用会增加不良反应的可能或加重不良反应，其次，关注高龄老人，尤其是女性高龄老人，虽然病例报告和各国监督管理机构都有提示，但对于药物联用会多大程度增加或加重不良反应，高龄老人发生横纹肌溶解等不良反应的风险又会增加多少，都需要进一步的研究提供可靠地证据。

本研究可能存在以下偏倚:①目前队列研究和病例对照研究是评估药物安全性较好的研究设计,可评估药物与不良反应的因果关系；但本研究仅检索到1篇〔4〕老年人使用辛伐他汀的相关研究，且样本量小，失访率高；②本研究纳入的45篇RCT文献,质量偏低,且均未报告资助来源,无法判断是否存在潜在的利益冲突；③研究只纳入了中英文文献，可能存在偏倚。

综上所述，辛伐他汀用于老年人是安全的，不良反应发生率低，且绝大部分较轻微。但是在高剂量、高龄、合并用药等多种因素影响下也可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应。同时存在以上诸多问题时，应用应慎重对待。

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〔2015-12-20修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

张永军(1972-)，男，主任药师，硕士生导师，主要从事临床药学研究。

张智慧(1989-)，女，硕士，药师，主要从事临床药学研究。

R9

A

1005-9202(2017)11-2777-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.081

1 石河子大学医学院第一附属医院药剂科 2 四川大学华西药学院