冒丹丹，张建中

羟基脲致下肢溃疡一例

冒丹丹，张建中

报告1例由羟基脲不良反应引起的下肢溃疡。患者女，82岁，既往原发性血小板增多症15年，长期口服羟基脲治疗。5年前出现下肢溃疡。查体可见双踝周多发性浅溃疡伴网状色素减退，周围皮肤肿胀。诊断：下肢溃疡（羟基脲不良反应）。给予布洛芬缓释胶囊、盐酸莫西沙星片口服，生理盐水、硫酸阿米卡星注射液、地塞米松磷酸钠注射液混合后外用，溃疡创面基本愈合，伴白色萎缩。

溃疡；羟基脲；原发性血小板增多症

[J Pract Dermatol, 2017, 10(2):125-126]

临床资料

患者，女，82岁。因下肢溃疡5年，于2016年4月就诊。5年前，患者出现下肢溃疡，逐渐扩大，疼痛剧烈，一直予外用中药治疗（具体不详），无明显改善。曾于外院行溃疡分泌物真菌培养（＋），予伊曲康唑胶囊100 mg 每日2次口服，连续1周，现已停药。既往原发性血小板增多症15年，血小板最高达2 060×109/L[正常值（100～300）×109/ L]，长期口服羟基脲片1～2 g/d。否认糖尿病、高血压病等疾病史。体格检查：体温37.2℃，脉搏70次/min，呼吸15次/min，血压120/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；头颅、五官无异常，浅表淋巴结未触及增大，心肺正常，腹平软。皮肤科情况：双踝周围多发性浅溃疡，基底污秽、有新鲜肉芽组织生长，未见明显渗出，溃疡边缘不规则、伴网状色素减退，周围皮肤肿胀（图1a）。实验室及辅助检查：血常规血小板1 066×109/L，平均红细胞体积111.8 fL（80～100 fL）；下肢血管多普勒超声无异常；心电图正常；溃疡分泌物培养无微生物生长。患者强烈拒绝组织病理检查。临床诊断：①下肢溃疡（羟基脲不良反应），②原发性血小板增多症。嘱患者停用羟基脲，在血液科指导下，间断应用重组人干扰素α-2b治疗。予布洛芬缓释胶囊 0.3 g 每日2次、盐酸莫西沙星0.4 g每日1次口服，连续9 d；溃疡处湿敷（生理盐水100 ml＋硫酸阿米卡星注射液0.2 g＋地塞米松磷酸钠注射液10 mg等比例混合），每日3次、每次1 h。规律随访2个月后，患者疼痛感明显减轻，溃疡创面基本愈合，遗留白色萎缩（图1b）。

讨论

羟基脲（hydroxyurea，HU）是一种核苷酸还原酶抑制剂，可以周期特异性抑制DNA的合成。羟基脲在临床上主要用于治疗Philadelphia染色体阴性的骨髓增生性肿瘤，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）、有症状的骨髓纤维化等。此外，羟基脲也用于镰状细胞病、重症银屑病和某些实体肿瘤的治疗。羟基脲的安全性较高，但其长期应用可导致轻微的骨髓抑制和胃肠道反应，亦可导致多种皮肤黏膜不良反应。Quattrone等[1]将其分为9类：①皮肤萎缩、干燥，获得性鱼鳞病；②面部和肢端红斑；③掌跖角化；④脱发；⑤皮肤、黏膜色素沉着；⑥皮肌炎样皮损；⑦甲营养不良、甲黑线；⑧日光性角化、鳞状细胞癌；⑨皮肤、黏膜溃疡。羟基脲致皮肤溃疡通常多发、对称，其界限清楚、小而浅，基底黄色，伴纤维蛋白样坏死，伴明显疼痛。周围皮肤呈红色，并可有白色萎缩。溃疡多发生在踝周，亦可发生在胫前、足部、手部、面部等部位[2]。羟基脲致皮肤溃疡最早于1985年报道[3]，发病机制并不明确，目前提出的可能机制有：①抑制基底层角质形成细胞DNA合成、阻碍DNA损伤修复，导致表皮萎缩；②抑制红细胞DNA合成，使其巨幼样变，难以通过毛细血管，导致组织缺氧；③个体的生物学特征，特别是同时参与皮肤代谢与药物代谢的多态性基因。此外，患者自身的小血管异常、代谢疾病、干扰素α与羟基脲的协同作用等，均可导致溃疡发生。

图1 羟基脲致下肢溃疡患者皮损治疗前后临床表现

针对羟基脲致皮肤溃疡的高危ET患者的大型多中心随机对照研究显示，羟基脲使用39个月内，下肢溃疡的发生率为5.0%[4]。ET患者易发生羟基脲致下肢溃疡的临床特征为：高龄、女性好发，整体生存率降低，未来心血管事件的发生风险大，对二线药物阿那格雷的耐受性差[5]。有报道显示，羟基脲致皮肤溃疡多在羟基脲持续使用时发生，中位时间为37.6个月[6]，但也有个案报道示羟基脲停药后溃疡可再发或新发[7,8]。目前对照研究并没有发现羟基脲致溃疡与其累积剂量之间存在正相关性。羟基脲致皮肤溃疡的诊断要点有：①长期、高剂量的羟基脲服用史；②干扰素α的应用史；③皮损局部的轻微创伤史；④羟基脲致溃疡的既往史；⑤通常发生在踝周的疼痛性、多发性、对称性、复发性溃疡；⑥可能由羟基脲引起的其他类型皮肤黏膜不良反应的存在；⑦伴有大红细胞血症。

继往研究认为羟基脲所致的皮肤黏膜不良反应通常需要停药并进行局部对症治疗，约4个月后能治愈。但也有研究显示，停用羟基脲后，30%的皮肤溃疡和20%的非溃疡性皮肤损害无法完全恢复正常；而在维持原量或减量的情况下，却至少1/3的皮肤损害可以治愈[6]。因此，目前建议对于原发病治疗有替代方案的患者，首选停用羟基脲；而对于无法停用羟基脲的患者，亦可维持原量或减量治疗，同时加强局部治疗。目前报道有效的局部治疗药物有：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、胶原敷料、胶原酶等。

羟基脲致溃疡严重影响生活质量，并有恶变的风险，应得到重视。为防治此不良反应，应注意以下几点：①有糖尿病、静脉功能不全等小腿溃疡危险因素的患者在有替代药物的情况下，应避免服用羟基脲；②告知患者及家属羟基脲的皮肤黏膜毒性，建议其发现可疑皮损时及时就诊；③对有高危特征的患者，建议其采取适宜的腿部保护措施、防晒；④对患者进行规律的皮肤科查体，特别是在羟基脲的长期治疗之后；⑤羟基脲致溃疡发生后，建议患者接受心血管系统的相关检查[1]。

[1] Quattrone F, Dini V, Barbanera S, et al. Cutaneous ulcers associated with hydroxyureatherapy [J]. J Tissue Viabil, 2013, 22(4):112-121.

[2] Antonioli E, Guglielmelli P, Pieri L, et al. Hydroxyurea-related toxicity in 3,411 patients with Ph'-negative MPN [J]. Am J Hematol, 2012, 87(5):552-554.

[3] Stahl RL, Silber R. Vasculitic leg ulcers in chronic myelogenousleukemia [J]. Am J Med, 1985, 78(5):869-872.

[4] Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia [J]. N Engl J Med, 2005, 353(1):33-45.

[5] Francis S, Bareford D, Baginott C, et al. Prognostic implications of leg ulcers from hydroxycarbamide therapy in patients with essential thrombocythaemia [J]. Leuk Res, 2012,36(4):488-490.

[6] Latagliata R, Spadea A, Cedrone M, et al. Symptomatic mucocutaneous toxicity of hydroxyurea in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: the mister hyde face of a safe drug [J]. Cancer, 2012,118(2):404-409.

[7] Kikuchi K, Arita K, Tateishi Y, et al. Recurrence of hydroxyureainduced leg ulcer after discontinuation of treatment [J]. Acta DermVenereol, 2011, 91(3):373-374.

[8] Fioramonti P, Fino P, Parisi P, et al. A case of hydroxyurea-induced leg ulcer after def nitive treatment suspension in a patient affected by thrombocythemia: effectiveness of a new collagenase [J]. In vivo, 2012, 26(6):1053-1056.

A case of hydroxyurea-induced ulcers in legs

MAO Dan-dan，ZHANG Jian-zhong
Department of Dermatology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China

A case of hydroxyurea-induced ulcers in legs in a patient with essential thrombocythemia is reported. An 82-year-old female patient had been treated with hydroxyurea for 15 years because of essential thrombocythemia. The patient presented with ulcers in legs for 5 years. Physical examination showed multiple shallow ulcers in bilateral primal ankle regions, accompanied with reticular hypopigmentation and swelling of the surrounding skin. Diagnosis: hydroxyurea-induced ulcers in legs, essential thrombocythemia. The ulcers achieved regression with atrophie blanche after ibuprofen and moxif oxacin were prescribed, as well as the mixed solution of physiological saline, amikacin and dexamethasone was topically applied.

Ulcer；Hydroxyurea；Thrombocythemia，Essential

R739.5

A

1674-1293(2017)02-0125-02

2016-09-13

2017-01-22）

（本文编辑 祝贺）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170222

100044，北京大学人民医院皮肤科（冒丹丹，张建中）

冒丹丹，女，博士研究生在读，研究方向：皮炎及湿疹类疾病，E-mail: maodandan1992@126.com通讯作者：张建中，E-mail: rmzjz@126.com