朱默然 许德凤 赵云峰 刘锦铭 赵蕾



·论著·

血清可溶性人基质裂解素2和降钙素原水平的变化在AECOPD患者中的病情评估

朱默然1许德凤2赵云峰3刘锦铭4赵蕾2

目的探讨血清可溶性人基质裂解素2(sST2)与慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者病情严重程度的关系及临床意义。方法检测120例(Ⅰ级30例、Ⅱ级30例、Ⅲ级30例和Ⅳ级30例)AECOPD患者治疗前后的血清sST2、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)水平，并分析血清sST2、PCT、CRP水平与CAT评分、6 min步行距离(6 minutes walk distance, 6MWD)之间的相关性。另选择30例体检正常人员作为对照组。 结果①AECOPD组治疗前血清sST2、PCT、CRP水平显著高于治疗后和对照组(P值均<0.05)，且在一定程度上随着病情严重程度的增加而增加；②COPD严重程度分级与血清sST2、CRP、PCT水平存在相关性(r=0.588，r=0.447，r=0.305，P值均小于0.01)，Ⅰ级、Ⅱ级COPD患者血清sST2水平明显低于Ⅲ级、Ⅳ级患者(t=9.600，P<0.01)；③血清sST2水平与患者CAT量表呈正相关(r=0.363，P<0.01)，随着血清sST2水平的升高，CAT量表数值也升高；与6MWD呈负相关(r=-0.434，P<0.01)，随着血清sST2水平的升高，6MWD距离下降。结论Ⅲ级、Ⅳ级AECOPD患者血清sST2水平高于Ⅰ级、Ⅱ级AECOPD患者，随病情好转，血清sST2水平降低显著。血清sST2水平可以在一定程度上反映AECOPD患者病情严重程度，对AECOPD患者病情评估具有临床价值。

急性加重，肺疾病，慢性阻塞性； 可溶性人基质裂解素2； 降钙素原； C反应蛋白； CAT评分量表； 6 min步行试验

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持续气流受限为特征的一种疾病，其急性加重(acute exacerbation of COPD, AECOPD)能影响疾病的整体严重程度,是导致患者致残及死亡的主要原因。COPD目前发病率及死亡率已位居住院患者的前列[1-2]。至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位，全球死亡原因的第3位[3]。我国对7个地区20 245名成年人进行调查，40岁以上人群中COPD患病率高达8.2%，男性14.3%，女性5.1%[3]。

炎症是COPD患者反复发生的急性加重的重要原因，尤其是细菌感染在AECOPD中起着重要作用,而反复AECOPD是导致患者病情恶化、致残率和病死率增加的重要原因。最近研究发现，可溶性人基质裂解素2(soluble human stromelysin-2, sST2)与白细胞介素(interleukin-33, IL-33)结合后，在社区获得性肺炎、脓毒血症、慢性支气管炎、哮喘、全身炎症反应综合征和急性呼吸窘迫综合征等其他肺部炎症性疾病中发挥作用[4-9]。降钙素原(procalcitonin, PCT)是一种公认的炎症标记物，目前认为是评价患者特别是重症患者是否存在细菌感染的重要指标[10-11]；C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是一种急性正时相反应蛋白，由肝脏细胞分泌，是炎症早期诊断的指标之一[12]。COPD患者评估量表(COPD assessment test, CAT)是一种公认的、新的、简单易行的评价患者功能状况的量表[13]；6 min步行试验(6-minute walk test, 6MWT)是一种方法简单易行地评价患者整体功能状况的运动试验，并同时应用Borg评分对患者呼吸困难情况做出评分[14]。本研究采用上述指标对AECOPD患者的病情严重程度进行分析，旨在探讨血清sST2对AECOPD患者病情评估的临床价值。

资料与方法

一、一般资料

1. 入组人员基本情况：①选择从2015年6月至2016年4月在上海市浦东新区公利医院呼吸科治疗的AECOPD患者120例，作为AECOPD治疗组，男性101例，女性19例。120例患者均按照2015年更新版GOLD指南诊疗方案，根据临床症状和肺功能进行严重程度的分级，分为轻度(Ⅰ级)30例，男性21例，女性9例，平均年龄(75.40±11.83)岁；中度(Ⅱ级)30例，男性27例，女性3例，平均年龄(78.93±10.01)岁；重度(Ⅲ级)30例，男性26 例，女性4 例，平均年龄(78.90±9.52)岁；极重度(Ⅳ级)30例，男性28例，女性2例，平均年龄(75.93±10.14)岁。以入住病房为研究起始点，以治疗两周或患者死亡为研究终点；②选择体检正常人员30例，作为正常对照组，体检正常，无慢性呼吸道疾病症状，且FEV1/FVC≥75%， 男性21例，女性9例，平均年龄(72.65±7.68)岁。各组研究对象性别、年龄比较差异均有统计学意义，P<0.05，具有可比性。

2. 排除标准： ①年龄<50岁；②无法完成肺功能检查及6MWT者；③合并其他感染及严重心脑血管疾病、肾脏疾病、精神障碍的患者；④支气管哮喘、肺癌、矽肺、肺结核等其他需治疗的慢性呼吸系统疾病的患者。本研究中所有患者均签署相关知情同意书，并获得医院伦理委员会的许可。

二、检查方法

1. 指标检测：本研究中所有患者均于入院第2天及出院前1 d，通过肘静脉抽取晨起空腹血5 ml，以离心半径8 cm 3 000 r/min离心10 min，取上清液1 ml保存于-80 ℃冰箱待检。可溶性人基质裂解素2检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒购置于上海市万象生物科技有限公司；PCT检测采用免疫荧光层析法，试剂盒购置于上海市万象生物科技有限公司；CRP检测采用免疫散射速率法，试剂盒购置于上海市万象生物科技有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。

2. CAT评分量表 ：由同一有经验的研究者对患者进行问卷内容及评分方法的讲解，患者独立完成评分。CAT分值范围是0～40，患者根据自身情况，对每个项目做出相应评分(0～5)。0～10分的患者被评定为COPD“轻微影响”； 11～20分者为“中等影响”；21～30分者为“严重影响”；31～40分者为“非常严重影响”。

3. 6 min步行试验：本试验由同一研究者耐心讲解及指导患者进行，待患者住院期间病情稳定时进行，并提前做好场地、物品及患者自身的准备，试验时严格按照6MWT 操作步骤及相关注意事项进行，试验前后测定患者的血压、心率、血氧饱和度及Borg呼吸困难评分，试验结束后测定患者6MWD。6MWT根据步行距离分为4级：1级少于300 m，2级为300～374.9 m，3级为375～449.5m，4级超过450 m。级别越低心肺功能越差。达到3级与4级者，说明心肺功能接近或已达到正常。

4. Brog评分等级[14]：6MWT试验前后根据患者的呼吸困难和疲劳情况进行评分。0分正常；0.5分非常非常轻微 (刚刚能察觉到) ；1分 非常轻微；2分轻微 (轻度)；3分中度；4分有些严重；5分严重(重度)；6～7分非常严重；8～10分非常非常严重 (最大)。

三、统计学方法

结 果

一、不同级别AECOPD患者治疗前后血清sST2、PCT、CRP水平

入组的120例AECOPD患者，年龄最大94岁，最小53岁，平均年龄(77.29±10.41)岁，分别检测其治疗前、治疗后及对照组的血清sST2、CRP、PCT水平。不同级别AECOPD患者治疗前后血清sST2、PCT、CRP水平比较，结果有统计学意义(P<0.05)，而且不同级别AECOPD患者治疗后血清sST2、PCT、CRP水平与对照组比较，明显高于对照组水平，有统计学意义(P<0.05)； AECOPD患者血清sST2水平随着肺功能级别的严重程度而升高，血清sST2与AECOPD患者疾病的严重性具有统计学意义。AECOPD患者Ⅰ级、Ⅱ级组合后的血清sST2水平(治疗前143.26±67.25，治疗后81.45±24.21)明显低于Ⅲ级、Ⅳ级患者组合后血清水平(治疗前316.79±122.81，治疗后101.72±27.69)，有显著统计学意义(P<0.01)；AECOPD患者Ⅰ级+Ⅱ级组合、Ⅲ级+Ⅳ级组合后血清水平高于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 不同级别AECOPD患者治疗前后血清sST2、PCT、CRP含量差异性

注：四组AECOPD患者血清CRP、PCT、sST2治疗前后比较，P值均小于0.05；四组AECOPD患者治疗后的血清CRP、PCT、sST2与健康对照组比较，P值均小于0.05

二、AECOPD患者血清sST2水平变化与CAT量表、6MWD之间的相关性

120例AECOPD患者血清sST2水平与患者生活质量评估表(CAT量表)呈正相关(r=0.363，P<0.01)，见图1。随症状评分的加重，AECOPD患者血清sST2在一定程度上呈升高趋势；与运动能力评估指标6MWD呈负相关(r=-0.434，P<0.01)，见图2。随着AECOPD患者病情加重，血清sST2水平随着6MWD的数值降低而呈升高趋势。

图1 AECOPD患者治疗后血清sST2水平与CAT量表之间的散点图

图2 120例AECOPD患者治疗后血清sST2水平与6MWD的散点图

三、COPD严重程度分级与血清sST2、CRP、PCT水平的相关性分析

COPD严重程度分级与血清sST2、CRP、PCT水平存在相关性(r=0.588，r=0.447，r=0.305，P值均<0.01)；随着AECOPD患者肺功能级别的升高，病情加重，血清sST2、CRP、PCT水平呈升高趋势。

讨 论

COPD是一种以不完全可逆持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关[15-16]，控制COPD急性加重是控制COPD进展及病情变化的重要目标[16]。目前普遍认为炎症尤其是细菌感染是引起AECOPD最主要的原因[17]。炎症的感染导致中央气道表层上皮炎性细胞浸润，黏液腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加，在外周气道慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复发生。

近年研究发现，sST2与人体众多疾病的发生发展有关，特别是肺部炎症性疾病，其在社区获得性肺炎、脓毒血症、慢性支气管炎、哮喘、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和急性呼吸窘迫综合征(acute restiratory distress syndrome, ARDS)及其他肺部炎症性疾病中发挥作用[4-9]。ST2是一个IL-33受体糖蛋白，参与了Th2型的免疫反应，其存在四种亚型(sST2、ST2L、ST2V和ST2LV)。其中分泌型的ST2(sST2)作为IL-33的诱骗受体，与IL-33竞争性结合，抑制NF-κB活化和Th2因子(如IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α、INF-γ等)的释放，同时阻断IL-33与ST2L结合引起的炎症信号转导效应，进而起到抑制炎症发生发展的调节作用，发挥抗炎作用，下调炎症反应[4]。既往文献关于sST2、CRP、PCT与炎症的关系研究结果，尤其与肺部炎症的关系可表现为血清sST2水平与CRP、PCT有关联，随着炎症水平的加重，血清水平也升高，而且随着肺部炎症水平的控制，血清sST2、CRP、PCT水平也降低[18-22]。

本研究初步显示，AECOPD组治疗前血清sST2、PCT、CRP水平显著高于治疗后和正常对照组，且在一定程度上随着病情严重程度的增加而增加；COPD严重程度分级与血清sST2、CRP、PCT水平存在相关性，Ⅰ级、Ⅱ级COPD患者血清sST2水平明显低于Ⅲ级、Ⅳ级；血清sST2水平与患者CAT量表呈正相关，患者CAT评分随着血清sST2水平的升高而升高；与运动能力评估指标6MMD呈负相关。患者6MMD步行距离随着血清sST2升高而降低，随着血清sST2水平的升高，CAT量表数值也升高，6MMD下降。经抗生素治疗后，AECOPD患者血清sST2、CRP、PCT水平显著降低，这也与相关文献报道一致[20]。

Martinez-Rumayor等[19]的研究表明，血清sST2浓度与患者的病情变化、1年内病死率具有明显的相关性。Hacker等[20]的研究结果显示，血清sST2浓度与FEV1% pred等评价肺功能的指标呈负相关，并认为sST2能够保护过度激活的炎症损伤。Wu等[21]通过被动吸烟诱导COPD的小鼠模型，测定IL-33在支气管上皮细胞(bronchial epithelial cells, HBEs)和外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)中的表达。研究发现在IL-33和香烟烟雾刺激下，COPD小鼠的PBMC通过p38 MAPK通路产生更多的促炎因子IL-6和IL-8，促进COPD小鼠的全身炎症反应，而且还发现当sST2与IL-33结合在一起则会降低IL-6和IL-8的表达，进而降低炎症反应。血清sST2水平随疾病的严重程度而变化，经抗炎治疗患者的血清sST2水平较未经治疗患者低，其入院时的sST2水平也与不良预后相关。文健等报道[22]COPD患者血清sST2水平与CRP呈正相关，表明CRP与sST2联合更能准确评估COPD患者病情变化及治疗效果，但未具体探讨是那种亚型对病情评估更有意义。

综上所述，血清sST2对于评估AECOPD患者病情发生发展是一项有价值的检测指标，结合CRP及PCT水平的检测，可以帮助临床判断AECOPD患者病情状况，为及时有效的治疗提供参考依据。

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(本文编辑：王亚南)

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Index changes of serumal soluble human stromelysin-2 and procalcitonin assess the patients of AECOPD

ZhuMoran1,XuDefeng2,ZhaoYunfeng3,LiuJinming4,ZhaoLei2.

1NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750003,China;2RespiratoryMedicine,GongliHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200135;3RespiratoryMedicine,ShanghaiPunanHospital,Shanghai200125,China;4Departmentofpulmonarycirculation,PulmonaryHospital,Shanghai200433,China

XuDefeng,Email:xdfm2016@163.com

Objective To analyse the severity of disease and the evaluation of serum quality of life value of serumal soluble human stromelysin-2 and procalcitonin in the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD). Methods The serumal soluble human stromelysin-2, procalcitonin, C reactive protein were detected in 120 hospitalized AECOPD patients before and after the treatment, and to study the correlation above indexes with severity of COPD, COPD assessment test(CAT) and 6 minutes walk distance (6MWD). Results Compared with after the treatment patients and healthy control group, serumal levels of the soluble human stromelysin-2, procalcitonin, C-reactive protein were significantly elevated in the patient with AECOPD before the treatment(P<0.05).To some extent, the levels of these indicators were increasing with the increase in the severity of the disease. The severity classification of COPD were positively correlated with serum sST2, CRP and PCT levels (r=0.588,r=0.132,r=0.305,P<0.01), serum sST2 level of the combined Class Ⅰ and Ⅱ COPD patients was significantly lower than the combined Class Ⅲ and Ⅳ COPD patients (t=9.600,P<0.01). The serumal sST2 was positively correlated with CAT (r=0.363,P<0.01), and was negatively correlated with 6MWD (r=-0.434,P<0.01). Conclusions The serumal sST2 levels in Ⅲ, Ⅳ level AECOPD patients were higher than Ⅰ, Ⅱ stage AECOPD patients, and with the condition improved, serumal sST2 decreased significantly. Serumal sST2 can reflect the severity of AECOPD patients in some extent, and has certain clinical value to evaluate the condition of AECOPD patients.

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Soluble human stromelysin-2; Procalcitonin; C-reactive protein; COPD assessment test; 6 minutes walk test

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.015

上海市浦东新区卫生系统重点 专科建设项目资助(PWZZ2013-07)

750003 银川，宁夏医科大学2014级硕士研究生1200135 上海，上海市浦东新区公利医院呼吸内科2200125 上海，上海市浦东新区浦南医院呼吸内科3200433 上海，上海市肺科医院肺循环科4

许德凤， Email: xdfm2016@163.com

R563

A

2016-11-10)