潘蕾 薄丽艳 李王平 刘伟 穆德广 傅恩清 谢永宏 南岩东 金发光



·论著·

虚拟支气管镜导航联合经支气管超声导向鞘引导技术与常规支气管镜诊断周围型肺癌的临床研究

潘蕾 薄丽艳 李王平 刘伟 穆德广 傅恩清 谢永宏 南岩东 金发光

目的探讨虚拟支气管镜导航(VBN)联合经支气管超声导向鞘引导(EBUS-GS)探查技术在，诊断周围型肺癌中的价值。方法随机将385例周围型肺癌(高分辨CT诊断， 8 mm≤结节直径≤30 mm)患者分为3组，一组为VBN联合EBUS-GS组，一组为EBUS-GS组，另一组为常规支气管镜组。在VBN联合EBUS-GS组，支气管镜经VBN引导到达靶支气管，并用超声探头探查；EBUS-GS组只有超声探头探查，无VBN辅助；常规支气管镜组，则既无VBN辅助，亦无超声探查，仅有胸部CT片作为参考。结果可供分析的研究对象为最后诊断为原发性周围型肺癌的294例患者。VBN联合EBUS-GS组与EBUS-GS组在诊断率方面无显著差异(82.5%/81.3%,P>0.05)。而与常规支气管镜组相比，诊断率有显著差异(82.5%/81.3%/43.3%,P<0.05)。亚组分析显示，影响VBN联合EBUS-GS组和EBUS-GS组诊断率的因素，可能为CT影像显示有支气管直通病变，病变直径大于20 mm，超声探头是否在病变内。结论VBN联合EBUS-GS或EBUS-GS可提高周围型肺癌的诊断率；提高其诊断率的影响因素可能包括，CT影像显示有支气管直通病变，病变直径大于20 mm，超声探头是否在病变内。

经支气管超声导向鞘引导； 虚拟支气管镜导航； 支气管肺癌； 经支气管镜活检

肺癌在世界范围内不但发生率高，而且是肿瘤致死的主要原因，大多数肺癌患者发现时已处于晚期，CT技术的进步改善了肺癌的检出率[1-5]。早期的组织学诊断对于肺癌的治疗和管理至关重要[4-11]。目前的诊断方法包括，X线引导下的传统的经支气管镜活检(transbronchial biopsy, TBB)， CT引导下的TBB，经支气管超声导向鞘(endobronchial ultrasonography with a guide sheath, EBUS-GS)引导下的TBB，虚拟支气管镜导航(virtual bronchoscopic navigation, VBN)，经胸针吸活检(transthoracic needle aspiration, TTNA)和外科活检等方法。经胸针吸活检有很高的诊断率，但它有较高的并发症，如气胸，甚至肿瘤种植[12]。

EBUS-GS和VBN提高了肺外周病变的诊断率[13-16]。据报道，EBUS-GS引导的TBB对于较小的肺外周病变(≤30 mm)的诊断率可达63%～79%[16-17]。影响EBUS-GS诊断率的因素也已有报道；但是，一些报道指出，超声探头的位置是影响EBUS-GS引导的TBB诊断率的唯一的独立预测因子[17-19]。支气管镜检查之前的HRCT检查(如病变大小，位置，病变部位的支气管征象)是否是除了EBUS图像之外的影响因素尚不清楚。而且，以前的研究对象大多包括良性和恶性病变，如结核，非结核分枝杆菌感染，机化性肺炎，淋巴瘤和肺转移瘤等[16-19]。所以，我们进行了一项随机临床试验，旨在评价VBN辅助EBUS-GS诊断周围型肺癌的价值，本研究对象只限于较小的周围型原发性肺癌，并探讨影响诊断率的可能因素。

资料与方法

一、研究对象

临床试验纳入的患者为2013年1月至2016年12月我科的住院和门诊患者，共385例。均有肺外周病变(直径≤30 mm)，CT高度怀疑恶性肿瘤但未经病理学证实。肺外周病变是指被正常肺实质包围的病变，支气管镜检查时不可能看到。排除标准包括：①支气管镜能观察到的气管内病变以及不适合TBB的情况；②CT影像为磨玻璃样不透光影；③支气管镜检查直接能观察到的病变。

385例患者中的91例患者，后被诊断为肺转移瘤或良性病变被剔除，确诊为原发性肺癌294例，纳入本研究。根据CT影像，记录结节的特征，包括大小，位置，有无支气管通向病变。

研究方案经医院医学伦理委员会审核同意，所有入组患者均签署了知情同意书。

二、随机分组

符合入选标准的患者随机分配至VBN联合EBUS-GS组，EBUS-GS组和常规支气管镜组。因为支气管镜检查的诊断率与病变大小和操作医师的技术有关，因此对病变大小和操作医师均进行随机，以保证这些影响因素在各组中的均衡。

三、检查方法

所有患者做支气管镜检查前均行多层螺旋胸部CT(16排或64排，层厚 0.5～1.0 mm)扫描。VBN联合EBUS-GS组CT扫描的DICOM数据，被导入计算机，经VBN软件(OLYMPUS)自动创建目标支气管的虚拟支气管镜图像，引导支气管镜到达肺外周病变。支气管镜检查在局麻下操作，麻醉方法：1%丁卡因雾化吸入，2%利多卡因滴鼻、气管内滴入，盐酸达克罗宁胶浆10 ml口含，10 min后咽下。VBN联合EBUS-GS组，支气管镜(Olympus BF-P260F型，外径4.0 mm，工作孔径2.0 mm)经VBN系统被导航至目标支气管，并在病变部位行超声探查。微型超声主机(EndoEcho EU-M2000，Olympus)。超声探头外径为1.7 mm(UM-S20-20R；Olympus)，导引鞘外径为1.95 mm(K-201；Olympus)。导引鞘包裹的超声探头经活检孔伸入靶支气管进行探查，探查及与CT所示病变大小类似异常回声后，取出超声探头，活检钳插入导引鞘至病变部位进行活检，每个病例至少留取5块活检组织。

EBUS-GS组根据CT所示病变位置，确认至段支气管，导引鞘包裹的超声探头经活检孔进入，依据操作医师对病变位置的定位分析，依次于亚段或亚亚段进行探查，探查及与CT所示病变大小类似异常回声后，取出超声探头，活检钳插入导引鞘至病变部位进行活检，每个病例至少留取5块活检组织。

根据EBUS图像判断超声探头位置为在病变内部；紧邻病变部位；病变部位之外。

传统支气管镜组无VBN及EBUS-GS辅助，仅有CT作为参考，由操作医师根据CT定位，于相应的支气管进行盲检，每个病例至少取5块活检组织。组织标本置入含10%中性甲醛溶液的试管中固定，送病理科进行检查。病理科医师在不知道随机组别的情况下，用标准程序处理和评价标本。

四、研究随访

如果肺部病变经上述支气管镜检查没有被诊断出，推荐患者考虑其他进一步的诊断方法，包括EBUS-TBNA，TTNA，或外科干预。最终确诊需病理学依据。

五、观察终点指标

主要观察终点指标是肺癌的诊断率，来评判各组之间有无差异。诊断率根据病变大小和病变位置、CT的支气管征象、EBUS图像进行亚组分析。病变位置分为上叶、中叶或舌叶、下叶。

安全性观察指标包括出血、气胸、低氧、利多卡因中毒、心律失常、肺炎和其他严重不良反应。

六、统计学方法

计数资料采用相对数表示，组间比较用Pearson χ2检验或Fisher精确检验；连续变量不服从正态分布采用中位数(范围)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。所有P值均为双侧。P<0.05表示有统计学差异。所有数据的统计学分析采用IBM SPSS统计软件。

结 果

入组患者385例，可供进行统计学分析的患者294例，为最终诊断为原发性周围型肺癌的患者。VBN联合EBUS-GS组97例，EBUS-GS组107例，常规支气管镜组90例。三组的基线特征均衡, 见表1。本研究支气管镜检查未诊断的病例中，50.5%(46/91) 接受了电视胸腔镜手术或开胸手术，24.2%(22/91)经CT引导下经皮肺穿刺诊断或反复支气管镜检查，25.3%(23/91)的患者经EBUS-TBNA诊断。

VBN联合EBUS-GS组和EBUS-GS组的总诊断率无统计学差异(82.5%/81.3%，P>0.05)，而这两组的诊断率均明显高于常规支气管镜组(82.5%/81.3%/43.3%，P<0.05)，见表2。亚组分析显示，各组中分别位于上叶、中叶或舌叶、下叶的病变之间的诊断率无统计学差异(VBN联合EBUS-GS组82.0%/80.0%/81.1%，P>0.05；EBUS-GS组81.0%/81.8%/81.6%，P>0.05；常规支气管镜组42.2%/44.4%/44.4%，P>0.05)。而各组中直径≤20 mm的病变的诊断率明显低于直径>20～30 mm的病变的诊断率(VBN联合EBUS-GS组68.9%/94.2%，P<0.05；EBUS-GS组66.0%/93.3%，P<0.05；常规支气管镜组27.5%/56.0%，P<0.05)。 各组中CT影像显示病变部位有支气管征象的，即有支气管直通向病变的患者，诊断率明显高于支气管征象阴性的患者(VBN联合EBUS-GS组89.7%/52.6%，P<0.05；EBUS-GS组89.4%/50.0%，P<0.05；常规支气管镜组48.6%/22.2%，P<0.05)。各组中超声探头在病变内部或紧邻病变的患者，诊断率明显高于超声探头位于病变之外的患者(VBN联合EBUS-GS组97.8%/93.9%/22.2%，P<0.05；EBUS-GS组96.1%/89.2%/26.3%，P<0.05)。

表1 三组的基线特征以及最终诊断[n(%)]

注：各组之间均衡, 无显著差异

表2 每个参数下三组的诊断率[n(%)]

注：数据以病变数/总病变数(%)表示 ；e为VBN联合EBUS-GS组和EBUS-GS组总诊断率的比较;f为VBN联合EBUS-GS组或EBUS-GS组分别与常规支气管镜组总诊断率的比较;aP值为VBN联合EBUS-GS组组内各参数的比较；bP为EBUS-GS组组内各参数的比较；cP为常规支气管镜组组内各参数的比较

VBN联合EBUS-GS组有4例出现并发症(1例不需要闭式引流的气胸，2例出血，1例短暂心律失常)，EBUS-GS组有3例并发症(1例不需要闭式引流的气胸，1例利多卡因中毒，1例肺炎)，常规支气管镜组有3例并发症(2例出血，1例不需要闭式引流的气胸)。并发症发生率三组无明显差异，三组均没有发生严重不良反应。

讨 论

VBN是在CT技术的基础上重建支气管树，使检查者采用非侵入的方法看到气管内图像，并被用于引导支气管镜到达靶支气管。Ishida等[20]报道VBN可提高诊断率，并能减少检查时间。Asano等[21]报道VBN能提高CT影像显示支气管征象病变的诊断率。而本研究结果显示，VBN联合EBUS-GS组与EBUS-GS组相比，诊断率无统计学差异。提示VBN可能只是起引导作用，使支气管镜迅速到达目标支气管，使支气管操作开始到取活检的时间减少，但是并不能提高诊断率。导致VBN联合EBUS-GS组与EBUS-GS组的患者诊断率明显高于常规支气管镜组的原因是，两组患者都应用了EBUS-GS技术。

EBUS-GS所使用的超声探头是基于超声波在不同组织的穿透、吸收、散射和反射能力的不同，形成的具有特征性的组织结构声谱图像。水的阻抗很低，超声波可高速通过，而空气和骨骼几乎可将超声波完全反射。因而，对于含水较多的组织，声波传导速度较快，图像呈黑色，相反呈白色。由于支气管树的结构特殊性，EBUS-GS的临床应用，使得肺外周病变“可视化”，极大的提高了活检组织的准确性和精确性，减低了常规盲检的盲目性，显著地提高了周围型肺癌的阳性诊断率[16-17]。此外还可以通过超声探头的声像探查表现，判断病变的组织供血情况、估计血管的大小、计算病变内的血管与管腔的距离，从而通过异常声像图的不同位置观察，避开血管最丰富的位置进行活检，这样不仅减少了活检时出血的发生率，而且显著提高了操作者对出血并发症发生的预见性，可极大的提高肺周围病变活检的安全性和准确性。

尽管既往也有研究报道了影响EBUS-GS诊断率的因素，但是大多数研究纳入的患者既有良性病变也有恶性病变或者病变直径>30 mm。一些报道揭示了良性病变和恶性病变的诊断率不同[20,22]，因此，本研究中只纳入了病变直径≤30 mm的原发性肺癌患者。本研究结果显示，总诊断率为69.4%(206/297)。但是VBN联合EBUS-GS或EBUS-GS组的诊断率明显高于常规支气管镜组，提示VBN联合EBUS-GS或EBUS-GS可提高周围型肺癌的诊断率。在前两组中，成功的诊断与CT支气管征象阳性，病变>20 mm，超声探头是否在病变内相关。CT影像和EBUS图像对成功的诊断也非常重要。

Rivera等[23]报道，传统可弯曲支气管镜对于直径≤20 mm和直径>20 mm的肺外周病变的诊断率分别为34%和63%，但最近的一项荟萃分析显示，EBUS引导的TBB的诊断率对于直径≤20 mm和直径>20 mm的肺外周病变的诊断率分别为56%和78%。超声探头的位置是预测EBUS-GS引导的TBB诊断率的重要因素[18-19]。本研究也显示，前两组中超声探头在病变内部或紧邻病变的患者，诊断率明显高于超声探头是否位于病变之外的患者(VBN联合EBUS-GS组97.8%/93.9%/22.2%，P<0.05；EBUS-GS组96.1%/89.2%/26.3%，P<0.05)，表明超声探头位于病变内部或紧邻病变与成功诊断密切相关。Huang等[22]报道，病变大小(≤20 mm或>20 mm)是EBUS-GS能否获得病变超声图像的影响因素；但是，CT支气管征象并没有纳入他们的分析研究。本研究发现，直径>20 mm的病变和CT支气管征象阳性与超声探头成功观察到病变图像密切相关。

以往的报道揭示，CT支气管征象阳性的肺外周病变患者，进行传统的TBB检查，其诊断率较高[24]。我们的常规支气管镜组研究也显示出这一趋势。CT支气管征象阳性与EBUS看到病变，与最终成功诊断密切相关。本研究中VBN联合EBUS-GS组和EBUS-GS组均显示，CT支气管征象阳性的患者的诊断率明显高于CT支气管征象阴性的患者，表明CT支气管征象是否阳性是成功诊断的关键。

尽管既往的两项研究显示，病变大小是支气管镜诊断肺外周病变的有意义的影响因素，但另有研究得出相反的结论[25-26]。本研究显示，在每一组中，直径>20 mm的病变的诊断率明显高于直径≤20 mm的病变。对于小的肺外周病变，超声探头较难探查到并获得EBUS图像，但是只要能获得EBUS图像，成功诊断还是很有可能的。

Shinagawa等[27]报道用超细支气管镜在CT引导下检查位于左肺下叶背段病变的诊断率较低。Yoshikawa等[26]发现位于右肺中叶和左肺舌叶的病变诊断率较高。本研究显示，右肺上叶较难到达，因为EBUS导管相对较长且尖硬，较难在曲折的气道内操作。因此，本研究对每一组又分为上叶、中叶或舌叶、下叶亚组，但是未发现各亚组之间的诊断率有差别。

本研究也存在一定局限性，研究选择的病变均为实性结节，没有包括磨玻璃样结节(ground glass nodule, GGN)。GGN的诊断率更低。

综上所述，作为呼吸科医师在做支气管镜检查之前，必须仔细评估患者的HRCT结果，以便找出最适合的检查方法做出最终诊断。

1 钱桂生. 肺癌不同病理类型发病率的变化情况及原因[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2011, 4(1): 1-6.

2 任成山, 白莉, 钱桂生. 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌临床特征及新理念[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2015, 8(2): 137-142.

3 Yung RC. Tissue diagnosis of suspected lung cancer: selecting between bronchoscopy, transthoracic needle aspiration, and resectional biopsy[J]. Respir Care Clin N Am, 2003, 9(1): 51-76.

4 Zhou T, Zhan J, Fang W, et al. Serum low-density lipoprotein and low-density lipoprotein expression level at diagnosis are favorable prognostic factors in patients with small-cell lung cancer (SCLC)[J]. BMC Cancer, 2017, 17(1): 269.

5 Kirienko M, Gallivanone F, Sollini M, et al. FDG PET/CT as theranostic imaging in diagnosis of non-small cell lung cancer[J]. Front Biosci (Landmark Ed), 2017, 22: 1713-1723.

6 Parrón Collar D, Pazos Guerra M, Rodriguez P, et al. COPD is commonly underdiagnosed in patients with lung cancer: results from the RECOIL study (retrospective study of COPD infradiagnosis in lung cancer)[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2017, 12: 1033-1038.

7 Wang BH, Li YY, Han JZ, et al. Gene methylation as a powerful biomarker for detection and screening of non-small cell lung cancer in blood[J]. Oncotarget, 2017, doi: 10.18632/oncotarget.15919.

8 Fang L, He Y, Tong Y, et al. Flattened microvessel independently predicts poor prognosis of patients with non-small cell lung cancer[J]. Oncotarget, 2017, doi: 10.18632/oncotarget.15617.

9 Iachina M, Jakobsen E, Fallesen AK, et al. Transfer between hospitals as a predictor of delay in diagnosis and treatment of patients with non-small cell lung cancer-a register based cohort-study[J]. BMC Health Serv Res, 2017, 17(1): 267.

10 Baldursson O. [Multidisciplinary approach to the diagnosis of lung cancer at Landspítali [Editorial]][J]. Laeknabladid, 2017, 103(4): 167.

11 Türk M, Yildirim F, Yurdakul AS, et al. Hospitalization costs of lung cancer diagnosis in Turkey: Is there a difference between histological types and stages?[J]. Tuberk Toraks, 2016, 64(4): 263-268.

12 Asano F, Aoe M, Ohsaki Y, et al. Deaths and complications associated with respiratory endoscopy: a survey by the Japan Society for Respiratory Endoscopy in 2010[J]. Respiratory, 2012, 17(3): 478-485.

13 Asano F, Matsuno Y, Matsushita T, et al. Transbronchial diagnosis of a pulmonary peripheral small lesion using an ultrathin bronchoscope with virtual bronchoscopic navigation[J]. J Bronchol, 2002, 9: 108-111.

14 Tachihara M, Ishida T, Kanazawa K, et al. A virtual bronchoscopic navigation system under X-ray fluoroscopy for transbronchial diagnosis of small peripheral pulmonary lesions[J]. Lung Cancer, 2007, 57(3): 322-327.

15 Asano F, Matsuno Y, Shinagawa N, et al. A virtual bronchoscopic navigation system for pulmonary peripheral lesions [J]. Chest, 2006, 130(2): 559-566.

16 Asahina H, Yamazaki K, Onodera Y, et al. Transbronchial biopsy using endobronchial ultrasonography with a guide sheath and virtual bronchoscopic navigation[J]. Chest, 2005, 128(3): 1761-1765.

17 Asano F, Matsuno Y, Tsuzuku A, et al. Diagnosis of peripheral pulmonary lesions using a bronchoscope insertion guidance system combined with endobronchial ultrasonography with a guide sheath[J]. Lung Cancer, 2008, 60(3): 366-373.

18 Tamiya M, Okamoto N, Sasada S, et al. Diagnostic yield of combined bronchoscopy and endobronchial ultrasonography, under lung point guidance for small peripheral pulmonary lesions[J]. Respirology, 2013, 18(5): 834-839.

19 Yamada N, Yamazaki K, Kurimoto N, et al. Factors related to diagnostic yield of transbronchial biopsy using endobronchial ultrasonography with a guide sheath in small peripheral pulmonary lesions[J]. Chest, 2007, 132(2): 603-608.

20 Ishida T, Asano F, Yamazaki K, et al. Virtual bronchoscopic navigation combined with endobronchial ultrasound to diagnose small peripheral pulmonary lesions: a randamised trial[J]. Throax, 2011, 66(12): 1072-1077.

21 Asano F, Shinagawa N, Ishida T, et al. Virtual bronchoscopic navigation improves the diagnostic yield of radial-endobronchial ultrasound for peripheral pulmonary lesions with involved bronchi on CT[J]. Intern Med, 2015, 54(9): 1021-1025.

22 Huang CT, Ho CC, Tsai YJ, et al. Factors influencing visibility and diagnostic yield of transbronchial lung biopsy using endobronchial ultrasound in peripheral pulmonary lesions[J]. Respirology, 2009, 14(6): 859-864.

23 Rivera MP, Metha AC, Wahidi MM. Establishing the diagnosis of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2013, 143(5 Suppl): e142S-e165S.

24 Naidich DP, Sussman R, Kutcher WL, et al. Solitary pulmonary nodules. CT-bronchoscopic correlation[J]. Chest, 1988, 93(3): 595-598.

25 Ikezawa Y, Sukoh N, Shinagawa N, et al. Endobronchial ultrasonography with a guide sheath for pure or mixed ground-glass opacity lesions[J]. Respiration, 2014, 88(2): 137-143.

26 Yoshikawa M, Sukoh N, Yamazaki K, et al. Diagnostic value of endobronchial ultrasonography with a guide sheath for peripheral pulmonary lesions without X-ray fluoroscopy[J]. Chest, 2007, 131(6): 1788-1793.

27 Shinagawa N, Yamazaki K, Onodera Y, et al. Factors related to diagnostic sensitivity using an ultrathin bronchoscope under CT guidance[J]. Chest, 2007, 131(2): 549-553.

(本文编辑：黄红稷)

潘蕾，薄丽艳，李王平，等. 虚拟支气管镜导航联合经支气管超声导向鞘引导技术与常规支气管镜诊断周围型肺癌的临床研究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(2)： 124-129.

Clinical study on diagnosis of peripheral lung cancer with virtual bronchoscopic navigation combined with endobronchial ultrasonography with a guide sheath

PanLei,BoLiyan,LiWangping,LiuWei,MuDeguang,FuEnqing,XieYonghong,NanYandong,JinFaguang.

DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

JinFaguang,Email:jinfag@fmmu.edu.cn

Objective Virtual bronchoscopic navigation (VBN) can guide a bronchoscope under direct observation using virtual bronchoscopic images, VBN may be useful in diagnosing pulmonary lesions when combined with Endobronchial ultrasonography with a guide sheath(EBUS-GS). To evaluate the value of VBN-assisted EBUS-GS for diagnosing peripheral lung cancer. Methods All 385 patients with peripheral lung cancer diagnosed with HRCT(8 mm≤diameter≤30 mm)were randomly assigned to VBN-assisted EBUS-GS group, non-VBN-assisted EBUS-GS group or conventional bronchoscopy group. Results Subjects for analysis include 294 patients diagnosed as primary lung cancer finally. There was no significant difference in the diagnostic yield between the VBN-assisted EBUS-GS group and the non-VBN-assisted EBUS-GS group(82.5%/81.3%,P>0.05), but compared with conventional bronchoscopy group, the VBN-assisted EBUS-GS group and the non-VBN-assisted EBUS-GS group had a significantly higher diagnostic yield(82.5%/81.3%/43.3%,P<0.05). The subgroup analysis showed that the following factors were associated with a significantly higher diagnostic yield: CT bronchus sign positivity, a lesion of >20 mm in diameter and a probe position that was within the lesion. Conclusions VBN-assisted EBUS-GS or EBUS-GS improves the diagnostic yield for peripheral lung cancer. The significant factors that were significantly associated with a successful diagnosis using EBUS-GS-guided TBB in peripheral lung cancer were as follows: CT bronchus sign positivity, a lesion of >20 mm in diameter and a probe position that was within the lesion.

Endobronchial ultrasonography with a guide sheath; Virtual bronchoscopic navigation; Bronchus lung cancer; Transbronchial biopsy

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.002

国家公益性行业科研专项(201402024)

710038 西安，第四军医大学唐都医院呼吸内科

金发光， Email: jinfag@fmmu.edu.cn

R563，R734.2

A

2017-02-10)