李光 刘洪霞 刘军

·论著·

不同剂量表柔比星联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效和毒副反应

李光 刘洪霞 刘军

目的 探讨不同剂量表柔比星联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效和毒副反应。方法 选择收治的乳腺癌患者186例，患者随机分为大剂量组96例，给予表柔比星100 mg/m2静脉滴注；小剂量组患者90例，给予表柔比星75 mg/m2静脉滴注。2组患者均给予表柔比星联合新辅助化疗方案。结果 大剂量组中，完全缓解68例，比例为70.83%，小剂量组中，完全缓解43例，比例为47.78%；差异有统计学意义(P<0.05)。大剂量组治疗总有效率87.50%，小剂量组总有效率为78.89%，差异无统计学意义(P>0.05)。胃肠道反应Ⅲ级比较，大剂量组VS小剂量组为35.42%VS18.89%；骨髓移植Ⅱ级比较，大剂量组VS小剂量组为32.29%VS13.33%；肝肾功能损害Ⅱ级比较，大剂量组VS小剂量组为37.50%VS15.56%；心肌损害Ⅱ级比较，大剂量组VS小剂量组为31.25%VS8.89%；以上指标差异有统计学意义(P<0.05)。大剂量组中，1年无病生存率为90.63%，3年无病生存率为82.29%，5年无病生存率为72.91%；小剂量组中，1年无病生存率为91.11%，3年无病生存率为77.78%，5年无病生存率为67.78%；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。大剂量组中，1年总生存率为94.79%，3年总生存率为90.63%，5年总生存率为84.38%；小剂量组中，1年总生存率为92.22%，3年总生存率为86.67%，5年总生存率为82.22%；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 大剂量给予表柔比星静脉滴注联合新辅助化疗近期疗效更好，但毒副反应比较大，2组患者联合新辅助化疗方案的无病生存率和总生存率无差异。

表柔比星；新辅助化疗；三阴性乳腺癌

人表皮中的三个受体都呈阴性表达的乳腺癌就叫三阴性乳腺癌，分别是孕激素受体、生长因子受体2和雌激素受体，这是一种特殊的乳腺癌类型，病死率较其他类型的乳腺癌高，治疗难度也比较多[1]。目前最常用的治疗三阴性乳腺癌的方法是使用表柔比星联合新辅助化疗治疗，但是并不是所有的患者在方案中的标准剂量下能够得到病情控制，然而增加剂量的话很大程度会引起中毒等不良反应[2]。本研究探讨不同剂量表柔比星联合新辅助化疗方法治疗三阴性乳腺癌的效果和毒副反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2010年4月至2015年12月收治的乳腺癌患者186例，均行人表皮生长因子受体2、孕激素受体、雌激素受体检测，且3种受体均表达阴性，明确诊断为三阴性乳腺癌。患者随机分为大剂量组和小剂量组，其中大剂量组患者96例，平均年龄(52.19±4.75)岁；病程5个月～5年，平均病程(2.47±0.52)年。对照组患者90例，平均年龄(52.52±4.81)岁；病程4个月～5年，平均病程(2.64±0.72)年。2组患者年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2组患者均给予表柔比星联合新辅助化疗方案。治疗前根据患者具体情况应用格拉司琼止吐，或给予地塞米松静脉滴注抗过敏。大剂量组患者于治疗第1天给予表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司]100mg/m2，静脉滴注，滴注时间不小于3h。以21d为1个疗程，共治疗4或5个疗程。小剂量组患者于治疗第1天给予表柔比星75mg/m2，静脉滴注。滴注时间及疗程均与大剂量组一致。

1.3 疗效判定标准 所有患者均于新辅助化疗疗程结束后，根据病情及肿瘤体积变化情况评定疗效[3]。分为4个等级，完全缓解：临床症状消失，乳腺B超检查显示肿瘤体积缩小>75%；部分缓解：肿瘤体积缩小51%～75%；病情稳定：肿瘤体积缩小25%～50%；进展：肿瘤体积无变化，或甚至变大。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者新辅助化疗近期疗效比较 大剂量组中，完全缓解68例(70.83%)，小剂量组中，完全缓解43例(47.78%)；2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。大剂量组中，治疗总有效率为87.50%；小剂量组中，治疗总有效率为78.89%；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者新辅助化疗近期疗效比较 例(%)

2.2 2组患者毒副反应发生情况比较 胃肠道反应Ⅲ级比较，大剂量组VS小剂量组为35.42%VS18.89%；骨髓移植Ⅱ级比较，大剂量组VS小剂量组为32.29%VS13.33%；肝肾功能损害Ⅱ级比较，大剂量组VS小剂量组为37.50%VS15.56%；心肌损害Ⅱ级比较，大剂量组VS小剂量组为31.25%VS8.89%；以上指标在2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者化疗毒副反应发生情况比较 例(%)

2.3 2组患者新辅助化疗方案的无病生存率和总生存率比较 大剂量组中，1年无病生存率为90.63%，3年无病生存率为82.29%，5年无病生存率为72.91%；小剂量组中，1年无病生存率为91.11%，3年无病生存率为77.78%，5年无病生存率为67.78%；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。大剂量组中，1年总生存率为94.79%，3年总生存率为90.63%，5年总生存率为84.38%；小剂量组中，1年总生存率为92.22%，3年总生存率为86.67%，5年总生存率为82.22%；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、4。

表3 2组患者新辅助化疗方案的无病生存率比较 例

表4 2组患者新辅助化疗方案总生存率比较 例

3 讨论

现在最重要的乳腺癌就是治疗内分泌以及分子靶向治疗，但是因为三阴性乳腺癌的特殊性，还没有出现相对应的靶向治疗药物以及治疗内分泌的药物比较少[4]。总体来说治疗难度非常大，并且复发转移严重，很难预估治疗质量。有研究显示，近期治疗三阴性乳腺癌的效果比较其他类型的乳腺癌好的主要以蒽环类药物的辅助治疗，并且患者的预后质量有所提高[5]。

研究显示，蒽环类药物在使用范围内存在剂量越大疗效越好的关系，该类药物会引起肠胃的严重中毒反应，抑制骨髓心脏功能等不良反应[6]。表柔比星是新型的蒽环类抗癌症药物[7]。大剂量组完全缓解率高于小剂量组患者，组间有差异性，表明增加表柔比星给药剂量，可以增加其治疗三阴性乳腺癌患者的近期疗效。但是2组患者新辅助化疗近期疗效总有效并没有显著增加，这主要是由于部分缓解比较中，大剂量组中病例数少于小剂量组中病例数，比值为26.04%VS31.11%。这表明，对一部分患者来说，大剂量的表柔比星对部分缓解患者的治疗并不能明显。目前公认的辅助治疗乳腺癌较好的是蒽环类药物，疗效比较明显。国际上多项研究均表示蒽环类药物需要限制剂量，在该范围内剂量越大疗效越好[8]。超过范围不但不会继续增大疗效而且还会是毒副作用增加，使治疗难度加大，在适用蒽环类药物进行临床治疗的时候毒副作用是一个大难题，它会严重影响患者的生活质量[9]。胃肠道功能严重受损以及心脏中毒反应，依从性和就诊率下降[10]。一般情况下，标准的蒽环类药物发生心脏毒性的概率是0～3%，同时使用曲妥珠单抗药物的可能会增加到3%～5%[11]。相对于多柔比星来说，表柔比星的心脏毒性作用比较没那么明显，临床上使用比较多[12]。所以，如何合理化的使用蒽环类药物，临床中根据患者情况指导应用剂量是非常重要的一个研究课题。临床中使用比较多的表柔比星使用剂量范围是60～100mg/m2、75～100mg/m2[13]。本文主要使用大剂量表柔比星为100mg/m2，小剂量表柔比星为75mg/m2。

新辅助化疗说的是在还没进行针对性的肿瘤部位进行手术化疗之前先对全身进行系统性的细胞毒性治疗，所以也叫作初始化疗或者是手术前化疗[14]。本研究结果可知，大剂量组中的胃肠道反应Ⅲ级、骨髓移植Ⅱ级、肝肾功能损害Ⅱ级和心肌损害Ⅱ级的病例数显著高于小剂量组，这表明大剂量的表柔比星联合新辅助化疗对患者的胃肠道、骨髓、肝肾功能和心肌损害较大。

新辅助化疗的好处就是治疗的效果跟手术后再进行化疗差不多，并且某些本来没办法进行手术的患者在辅助化疗之后能够进行手术，进而延长患者的生命，提高生存的质量[15]。表柔比星是一种具有代表性的术前辅助治疗药物，它的心脏毒副作用小，对抗肿瘤细胞能力强，并且联合紫杉醇能够提高治疗效果。在毒副作用的对比试验中，表柔比星组与表柔比星联合紫杉醇组并没有明显的差异，并且大多数的不良反应都不会很严重，属于患者的可承受范围，基本不会对后面的治疗产生不好的作用。

本研究结果显示，大剂量组的生存率和总生存率略高于小剂量组，但差异无统计学意义(P>0.05)，2组间1、3、5年的无病生存率和总生存率均无统计学意义(P>0.05)。近年来人们开始重视蒽环类药物在化疗中的辅助作用。根据很多的研究表明，蒽环类药物并不适合所有的癌症患者使用，还有一部分的医学研究工作人员在争议该类药物的使用和适用人群，至今并没有一个统一的理论。Ilancheran等[16]结合随机的7个临床试验结果得出，乳腺癌患者中呈阳性的适合使用，而阴性则使用之后没有效果，但是这个不是绝对的，不是所有的患者都治疗没有效果。有临床研究表示，某些HER-2阴性是可以使用蒽环类药物辅助治疗的[17]。研究表示最有预测蒽环类药物疗效的指标分子是TOPⅡ蛋白扩增、TOPⅡ基因变异、DNA修复功能障碍，通常我们说增殖能力越强的癌细胞对蒽环类药物越敏感[18]。

综上所述，大剂量给予表柔比星静脉滴注联合新辅助化疗近期疗效更好，但毒副反应比较大。2组患者联合新辅助化疗方案的无病生存率和总生存率无差异。

1YaoQ,ChenJ,LvY,etal.Thesignificanceofexpressionofautophagy-relatedgeneBeclin,Bcl-2,andBaxinbreastcancertissues.TumorBiol,2011,32:1163-1167.

2YangPS,ChenCM,LiuMC,etal.RadiotherapycandecreaselocoregionalrecurrenceandincreasesurvivalinmastectomypatientswithT1toT2breastcancerandonetothreepositivenodeswithnegativeestrogenreceptorandpositivelymphovascularinvasionstatus.IntJRadiat:OncolBiolPhys,2010,77:516-522.

3YingMG,ChenQ,YeYB,etal.Applicationofserumproteomicmassspectrumanalysisinbreastcancer.ZhonghuaZhongliuZazhi,2010,32:698-702.

4MetcalfeKA,FinchA,PollA,etal.BreastcancerrisksinwomenwithafamilyhistoryofbreastorovariancancerwhohavetestednegativeforaBRCA1orBRCA2mutation.BrJCancer,2009,100:421-425.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.031

154002 黑龙江省佳木斯市中心医院二部肿瘤内科

刘军，154002 黑龙江省佳木斯市中心医院二部肿瘤内科；

E-mail：liujunde9773@163.com

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A

1002-7386(2017)09-1387-04

2016-10-18)