刘志祥，黄秀霞

(河源市妇幼保健院，广东 河源 517000)

孕前及孕期细颗粒物PM2.5对早产效应的因素分析

刘志祥，黄秀霞

(河源市妇幼保健院，广东 河源 517000)

目的 分析细颗粒物PM2.5暴露与早产的相关性。方法 以河源市全市范围内2014年12月1日至2015年11月30日分娩的单胎活产儿和2013年12月1日至2015年11月30日河源市的细颗粒物PM2.5逐日浓度为研究对象。考虑到孕期的空气污染暴露是一个慢性的、累积的过程，并且每个产妇的孕程不同，首先以新生儿出生时的孕周为起点向后计算，将暴露时间分为4个阶段：孕前3个月，孕早期(1～13周末)、孕中期(14～27周末)和分娩前4周，分别计算PM2.5早产效应的组间差异。以某日为起点向后求和12个月的逐日暴露量作为该日分娩孕妇过去1年的PM2.5暴露总量，建立该日过去1年PM2.5累积暴露量在当日及滞后1～10d内早产例数的回归模型，并计算相对危险度。结果 河源市单胎活产儿的早产发生率为4.25%。逐日PM2.5浓度波动区间为7～108μg/m3，均值37.88μg·(m3)-1·d-1。研究对象孕前3个月、孕早期、孕中期的PM2.5合计暴露水平区间为12 470～14 960μg/m3，平均值为13 700μg/m3。孕前3个月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平在早产组与足月组间的差异无统计学意义(t值分别为2.199、2.343、0.947，均P>0.05)，早产组与足月组间的PM2.5暴露水平在孕晚期的差异有统计学意义(t=4.818，P<0.05)。以PM2.5累积暴露量下四分位数及其早产例数为参照(即RR=1)，暴露于PM2.5累积量中位数，在滞后的10日内有意义的效应表现在滞后的第8、9、10日，RR值分别为1.49(1.01～2.21)、1.63(1.01～2.63)、1.06(1.01～1.11)；暴露于PM2.5累积量中位数在滞后的10日内有意义的效应表现在滞后的第8、9、10日，RR值分别为2.05(1.02～4.15)、2.41(1.02～5.70)、1.11(1.03～1.21)，累积暴露量的变化幅度与其对早产的效应呈正比，累积暴露量升高越大，在滞后期内对早产的影响也越大。结论 河源市孕期PM2.5暴露与早产有关，PM2.5暴露对早产存在非线性的滞后影响。

细颗粒物；PM2.5；早产；滞后效应；时间序列

颗粒物是我国最常见的首要空气污染物，其中空气动力学直径<2.5μm的分类为可吸入颗粒物PM2.5。常见的成分为有机污染物、各种重金属(如铜、铅、锌、镉等)、水溶性离子盐类、细菌、病毒等。PM2.5直径小，质量小，形状不规则，在空气中滞留时间长，可以随气流被输送到几百甚至几千公里的地方，造成广域污染，在滞空过程中PM2.5也会参加许多化学反应，使其致病机制更加复杂。越来越多的证据表明空气污染对妊娠结局有不良的影响。国内早产的影响因素研究主要集中在孕期孕妇本人的个人生理因素，PM2.5暴露与早产之间的研究尚处于起步阶段，暴露量的计算方法，暴露效应的评估仍在探索中[1]。由于环境污染的暴露往往无法精确到个体的暴露剂量，以及环境污染物对健康的效应往往具有滞后效应和累积效应，所以探索合理的研究设计与科学的评估方法显得尤为必要。本研究拟通过较大样本在不调整其他因素情况下，单因素探索颗粒物PM2.5的阶段性暴露量和全孕程累积暴露量对早产的效应。

1资料与方法

1.1资料来源

选取河源市全市范围内2014年12月1日至2015年11月30日分娩的单胎活产儿为研究对象，该数据来源于河源市出生医学证明登记系统，其中妊娠满28周至不足37周分娩者定义为早产(preterm birth)。2013年12月1日至2015年11月30日河源市的细颗粒物PM2.5逐日浓度资料来源于河源市环保局网站。

1.2孕期暴露评价

考虑到孕期的空气污染暴露是一个慢性的、累积的过程，本研究以河源市颗粒物PM2.5的日均值作为日暴露量，首先以新生儿的孕周和出生时间推算出产妇的末次月经日期，计算产妇的日均暴露量，孕前4周，孕早期(1～13周末)，孕中期(14～27周末)，分娩前4周的累积暴露量。第二，以某日为起点向后求和12个月的逐日暴露量作为该日分娩孕妇过去1年的PM2.5总暴露量。

1.3统计学方法

以每个孕产妇为观测单位，分析早产组与足月组孕前3个月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平的差异。以逐日为观测对象，利用分布滞后非线性模型(distributed lag nolinear model，DLNM)研究逐日过去12个月颗粒物累积暴露水平在当日的早产效应及滞后7日的效应。本研究所有统计学分析均应用R 3.1.2软件的DLNM包进行，检验水准为0.05。DLNM模型由Gasparrini等于2010年提出，适用于时间序列的暴露滞后线性效应(反应)或非线性效应(反应)研究，可同时考虑暴露—反应的非线性关系及暴露变量的滞后作用[2]。通过poisson回归拟合逐日不同颗粒物污染累积水平与当日早产数和滞后日早产数之间的暴露反应关系。早产组和足月组孕期各阶段的累积暴露量使用t检验进行比较。

2结果

2.1基本情况

2014年12月1日至2015年11月30日河源市出生证登记系统共登记单胎活产儿42 473人，其中早产儿1 807例，河源市单胎活产儿的早产发生率为4.25%。日均早产儿为(4.95±2.37)例，其中月均早产率最高为10月(4.90%)，其次为11月(3.46%)。2013年12月1日至2015年11月30日，河源市逐日PM2.5浓度波动区间为7～108μg/m3，年均值数37.88μg·(m3)-1·d-1，月度累积PM2.5暴露量波动区间为1 523～3 707μg/m3。研究对象全孕程累积暴露区间为12 470～14 960μg/m3，平均暴露量为13 700μg/m3，见表1和图1。

时间(月份)足月儿数(n)早产儿数(n)活产儿数(n)早产率(%)PM2.5日均值(μg/m3)PM2.5月累计值(μg/m3)1402319042134.5161.78±2.9618542343916936084.6843.25±3.1512113349017236624.7032.87±2.0010194323813733754.0638.98±1.6710725336515335184.3523.80±0.877626348915336424.2025.61±1.517947367015438244.0329.97±1.809448366714938163.9028.37±1.518519346513936043.8632.87±1.5598610310816032684.9045.83±2.42149011326211733793.4637.76±2.05117112245011425644.4554.32±3.341711

注：1～11月为2015年，12月为2014年。

图1 2014和2015年的PM2.5日均值及2015年逐日早产率

Fig.1 Daily PM2.5 concentration in 2014 and 2015 and the corresponding daily preterm rate in 2015

2.2 阶段性暴露累积量对早产的影响

统计结果显示孕前3个月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平在早产组与足月组间的差异无统计学意义(均P>0.05)，早产组与足月组间的PM2.5暴露水平在孕晚期的异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

项目 早产组(n=1807)足月产组(n=40666)tP孕前3个月3554.15±659.273571.22±667.302.1990.138孕早期 3475.14±691.533506.05±699.102.3430.126孕中期 3383.40±833.503352.48±838.970.9470.330孕晚期 3310.46±892.003265.35±885.424.8180.028

2.3分娩前12个月的PM2.5累积暴露量对早产的影响

以2014年12月1日为起点，逐日计算此前12个月的PM2.5累积量及当日的早产数。以12个月PM2.5累积量下四分位数13 218(Q1)及其早产例数为参照(即RR=1)，暴露于PM2.5累积量中位数13 760(Q2)和上四分位数14 190(Q3)对与早产风险的效应曲线呈滞后非线性关联。PM2.5累积暴露量升高，当日及滞后1～7日的早产效应无意义，有意义的效应表现在滞后的第8、9、10日，累积暴露量的变化幅度与其对早产的效应呈正比，累积暴露量升高越大，在滞后期内对早产的影响也越大，见图2和表3。

表3 暴露于不同四分位数下的早产风险RR值

Table 3RRvalue of preterm birth exposed in different quartile

lag0RR(Q2,中位数)RR(Q3,上四分位数)01.11(0.68～1.79)1.2(0.51～2.84)11.07(0.72～1.60)1.13(0.55～2.33)20.94(0.66～1.35)0.9(0.47～1.72)30.81(0.55～1.18)0.69(0.35～1.35)40.73(0.52～1.03)0.57(0.31～1.05)50.74(0.52～1.04)0.58(0.31～1.07)60.86(0.59～1.25)0.76(0.39～1.49)71.13(0.80～1.59)1.24(0.66～2.31)81.49(1.01～2.21)2.05(1.02～4.15)91.63(1.01～2.63)2.41(1.02～5.70)101.06(1.01～1.11)1.11(1.03～1.21)

图2 12个月PM2.5累积暴露量的中位数和上四分位数的滞后效应(以下四分位数为参照)

Fig.2 Lag effects of median and upper quartile of 12 months cumulative PM2.5 on preterm birth (referring to lower quartile)

3讨论

3.1 PM2.5暴露与早产的一般关系

PM2.5指大气颗粒物中空气动力学直径≤2.5μm的颗粒物，PM2.5粒径小，表面积相对较大，易于富集有毒重金属等化学物质，以及细菌、病毒等微生物，并能使毒性物质具有更高的反应和溶解速度，PM2.5能穿过胎盘屏障、血脑屏障进入胎儿体内和大脑中枢，进而对胚胎和中枢神经系统产生毒性[3]。2013年12月1日至2015年11月30，河源市逐日PM2.5浓度波动区间为7～108μg/m3，日均值数37.88μg/m3，WHO对22个国家2004至2008年PM2.5暴露与不良妊娠关系进行调查，结果显示，中国孕妇生活区PM2.5浓度达到36.5μg/m3就开始对早产产生影响[4]，本研究中河源市PM2.5月度内超过该标准的有1月、2月、4月和12月。河源市月度累积PM2.5暴露量波动区间为762～1854μg/m3，月度累积量最高月为1月，季度累积量最高为冬季。河源市单胎活产儿的早产发生率为4.25%，其中月均早产率最高的10月为4.90%，季度平均早产率最高为冬季，早产率和阶段性的PM2.5累计暴露量具有一定的季节重叠性。

3.2不同孕期PM2.5暴露与早产的关系

在对孕期进行分组的研究中，Lee等[5]、Pereira等[6]发现孕早期PM2.5暴露增加会使早产率增加，Ha等[7]发现孕中期PM2.5暴露与早产有高度相关性，De Franco等[8]却发现妊娠中、晚期接触高浓度PM2.5对死胎的发生率影响最大，而Hyder等[9]人却发现孕晚期PM2.5暴露影响早产。本研究中，阶段性PM2.5暴露累积量对早产的影响中显示孕前3个月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平在早产组与足月组间的差异无统计学意义；孕晚期的PM2.5累积早产组与足月组间的差异有统计学意义。而国内程雁鹏等[10]以山西太原1 882例孕妇为研究对象，同样得出孕妇在孕晚期尤其在分娩前半个月，PM2.5高浓度暴露会导致早产的风险。各研究中阶段性PM2.5暴露的效应不同，其可能原因包括：PM2.5 暴露水平难以定量、估计方法不同、测量时间和频次各异。同时提出，未来可能的改进方向包括精确PM2.5暴露的估计方法、统一样本的纳入标准、研究不同来源的PM2.5的生物学效应、多中心研究等[11]。

3.3 PM2.5暴露与对早产的滞后效应

以日为滞后单位的时间序列研究尚未见报道。本次研究分析了逐日PM2.5过去12个月累积量的当日效应和10日的滞后效应，以暴露于下四分位数为参照(即RR=1)，暴露于中位数(Q2)和上四分位数对与早产风险的效应曲线呈滞后非线性关联。PM2.5累积暴露量升高，当日及滞后1～7日的早产效应无意义，有统计学意义的早产数改变出现在滞后的第8、9、10日，累积暴露量的变化幅度与其对早产的效应呈正比，累积暴露量升高越大，在滞后期内对早产的影响也越大。全孕程的累计PM2.5累积暴露的滞后效应研究较少，其它因素或领域如炎热与早产，污染和死亡的研究已经发现危险因素对健康的效应存在滞后性[12-13]。Ha等[7]利用时空分析在2004年至2005年对美国单胎活产儿研究同样显示，孕中期累积PM2.5暴露量每增加一个四分位数间距，早产风险增加12%和22%；Chang等[14]人同样采用时空分析的方法得出PM2.5日值每增加一个四分位数间距，早产风险上升7.3%，而PM2.5滞后4周与早产发生的关系没有统计学意义。总体来说，PM2.5累积暴露量评估和滞后效应研究较少，各研究间的差异较大，今后的研究在更精确的个体暴露评估，早产效应建模方式方面需要更多的研究探索。

本研究的主要缺点为PM2.5的个体暴露量估计不准确，单中心取平均值作为暴露容易将暴露的真实效应平均化，这也是当前环境因素与健康问题研究的普遍障碍，多中心的研究是克服这一问题的有效办法之一。

[1]董海鹏,宋燕燕.发生早产的影响因素及其预后的相关研究[J].中国妇幼健康研究,2006,17(5):380-382.

[2]Gasparrini A.Distributed lag linear and non-linear models in R: the package dlnm[J].J Stat Softw,2011,43(8):1-20.

[3]Yamashita K,Yoshioka Y,Higashisaka K,etal.Silica and titanium dioxide nanoparticles cause pregnancy complications in mice[J].Nat Nanotechnol,2011,6(5):321-328.

[4]Fleischer N L,Merialdi M,van Donkelaar A,etal.Outdoor air pollution, preterm birth, and low birth weight: analysis of the world health organization global survey on maternal and perinatal health[J].Environ Health Perspect,2014,122(4):425-430.

[5]Lee P C,Roberts J M,Catov J M,etal.First trimester exposure to ambient air pollution, pregnancy complications and adverse birth outcomes in Allegheny County, PA[J].Matern Child Health J,2013,17(3):545-555.

[6]Pereira G,Belanger K,Ebisu K,etal.Fine particulate matter and risk of preterm birth in Connecticut in 2000-2006: a longitudinal study[J].Am J Epidemiol,2014,179(1):67-74.

[7]Ha S,Hu H,Roussos-Ross D,etal.The effects of air pollution on adverse birth outcomes[J].Environ Res,2014,134:198-204.

[8]DeFranco E,Hall E,Hossain M,etal.Air pollution and stillbirth risk: exposure to airborne particulate matter during pregnancy is associated with fetal death[J].PLoS One,2015,10(3):e120594.

[9]Hyder A,Lee H J,Ebisu K,etal.PM2.5 exposure and birth outcomes: use of satellite- and monitor-based data[J].Epidemiology,2014,25(1):58-67.

[10]程雁鹏,冯永亮,段小丽.孕期大气细颗粒物PM2.5暴露及对早产的影响研究[J].中华流行病学杂志,2016,37(4):572-577.

[11]Shah P S,Balkhair T,Knowledge Synthesis Group on Determinants of Preterm/LBW births.Air pollution and birth outcomes: a systematic review[J].Environ Int,2011,37(2):498-516.

[12]徐昊立,武丽,吴云涛,等.广州市炎热指数对早产滞后效应的时间序列分析[J].环境与健康杂志,2016,33(6):540-543.

[13]苏畅,郭玉明,Ulrich Franck,等.大气污染物与呼吸系统疾病急诊就诊关系的病例交叉研究[J].中华流行病学杂志,2010,31(8):845-849.

[14]Chang H H,Reich B J,Miranda M L.A spatial time-to-event approach for estimating associations between air pollution and preterm birth[J].J R Stat Soc Ser C Appl Stat,2013,62(2):167-179.

[专业责任编辑:于学文]

Single factor analysis of association between fine particulates PM2.5 exposure before and during pregnancy and preterm birth

LIU Zhi-xiang, HUANG Xiu-xia

(HeyuanMaternalandChildHealthcareHospital,GuangdongHeyuan517000,China)

Objective To analyze the association between fine particulates PM2.5 exposure and preterm birth. Methods Study was conducted on single live births from December 1, 2014 to November 30, 2015 and daily fine particulates PM2.5 concentration from December 1, 2013 to November 30, 2015 in Heyuan. Considering that air pollution exposure during pregnancy was a chronic and cumulative process and individual woman had different pregnancy process, exposure time was calculated taking gestational age when neonate was born as starting point. Exposure time was divided into four stages, 3 months before pregnancy, early pregnancy (1stweek to end of 13thweek), second trimester (14thweek to end of 27thweek) and 4 weeks before delivery. Difference in effect of PM2.5 on premature delivery between groups was calculated respectively. Sum of daily exposure dose for 12 months starting from a certain day was taken as total PM2.5 exposure dose of the past year of a pregnant woman. Regression model of accumulation of PM2.5 exposure of one year starting from the certain day in premature delivery cases on that day and 1-10 days afterwards was built and relative risk was calculated. Results Premature delivery rate of single live births in Heyuan City was 4.25%. Daily PM2.5 concentration ranged from 7 to 108μg/m3, and the average value was 37.88μg/m3per day. The total PM2.5 exposure of study objects in three months before pregnancy, early pregnancy and mid pregnancy ranged from 12 470 to 14 960μg/m3with the mean value of 13 700μg/m3. The difference in PM2.5 exposure in three months before pregnancy, early pregnancy and mid pregnancy between preterm group and full term group had no statistical significance (tvalue was 2.199, 2.343 and 0.947 respectively, allP>0.05). Difference in PM2.5 exposure in late pregnancy between preterm group and full term group was statistically significant (F=4.818,P<0.05). Lower quartile of cumulative PM2.5 exposure and number of preterm cases were taken as reference (RR=1).Cases were exposed in mean value of cumulative PM2.5, and the effects in lag 10 days showed in 8, 9, 10 day with RR value of 1.49 (1.01-2.21), 1.63 (1.01-2.63), and 1.06 (1.01-1.11). Cases were exposed in mean value of cumulative PM2.5, and the effects in lag 10 days showed in 8, 9, 10 day with RR value of 2.05 (1.02-4.15), 2.41(1.02-5.70) and 1.11 (1.03-1.21). Cumulative exposure change range was proportional to its effect on preterm birth. The more cumulative expose, the more effect on preterm birth in lag period. Conclusion PM2.5 exposure during pregnancy is associated with preterm birth in Heyuan City. PM2.5 exposure has nonlinear lagged effect on preterm birth.

fine particulates; PM2.5；preterm birth；lag effect；time series

2016-12-20

刘志祥(1982-)，男，主治医师，主要从事孕产期预防保健工作。

黄秀霞，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.009

R122

A

1673-5293(2017)03-0246-04