程 炜，孙爱军

（1．北京市顺义区妇幼保健院，北京 101300；2．北京协和医院，北京 100000）

中枢性下丘脑闭经继发PCOS病例分析

程 炜1，孙爱军2

（1．北京市顺义区妇幼保健院，北京 101300；2．北京协和医院，北京 100000）

中枢性；下丘脑闭经；病例分析

1 病史回顾

崔×，出生日期：1983-9-18，病例ID：1504064

2004-5-28，妇泌科

20岁，大三学生，否认性生活史，G0P0，LMP 2004-2-18。

主诉：月经不规律5年，停经3月余。

14岁初潮，7-8/30天，量多，痛经（-）。

15岁始月经不规律，周期1-4个月，经期如常，经量中。自诉诱因有旅游受凉、控制饮食、减肥、高考时压力大等。

既往史：（-）。

查体：身高176cm，体重47.5KG。面部痤疮。脐下无长毛，右侧乳周有一根长毛，无泌乳，左侧乳房（-）。

SH6（2003-7）：FSH 8.31 IU/L，LH 4.82 IU/L，E2 27.15 pg/mL，T 36 ng/dl，PRL 6.62 ng/mL，P 0.46 ng/mL。

处理：SH6；黄体酮20mg，im×3天。

2004-7-2，复诊。

20岁，大三学生。G0P0，LMP 2004-2-18。

2004-5-31至6-2应用黄体酮肌注3天，未撤血。

SH6（2004-5-31，停经3个月）：FSH ：6.1 IU/L，LH 0.9 IU/L↓，E2 58.6 pg/mL，T 0.54 ng/mL，PRL 4 ng/mL。

诊断：月经失调（中枢性）。

处理：人工周期（补佳乐2 mg，QD，安宫黄体酮6 mg，QD）。

2004-7至2004-10，复诊。

20岁，人工周期后有月经来潮。

诊断：中枢性下丘脑闭经。

建议：继续人工周期控制月经。

2006-9-12，复诊。

22岁，未婚、有性生活史，G0P0。LMP 2006-6-4（人工周期）。

中枢性下丘脑闭经2年，停用人工周期后3个月无月经来潮。

7年前因减肥、受凉后月经稀发，2年出现闭经，单用黄体酮治疗无撤血，使用人工周期可有月经来潮。LMP 2006-6-4（人工周期）。经后停药至今未来潮。

彩超（2006-6-8）：子宫附件（-），Em 0.4 cm。

HCG＜0.5。

SH6（2006-9-5，停经3月）：FSH 4.9 IU/L↓，LH 1.2 IU/L↓，E2 20.2 pg/mL↓，T 54 ng/dl，PRL 3.88 ng/mL。

诊断：中枢性下丘脑闭经。

处理：继续人工周期（补佳乐1 mg+达芙通10 mg，bid）。

2006-10-31至2007-5，多次复诊。

继续补佳乐1mg+达芙通10 mg，bid，人工周期。用药期间月经规律。

2007-6-12，复诊

23岁，未婚，有性生活，G0P0。LMP 2007-5-30（人工周期）。

身高175cm，体重55KG。

SH6（2007-6-9）：FSH 6.6 IU/L，LH 6.3 IU/L，E2 62.8 pg/mL，T 66 ng/dL↑，PRL 4.22 ng/mL

处理：BBT；暂停人工周期，观察月经情况。

2007-7-11，复诊

23岁，LMP 2007-5-30（人工周期）。

停用人工周期40+天，无月经来潮。

P（2007-6-25，d 25天）：0.48 ng/mL。

BBT单相。

处理：达芙通撤血（+）。建议定期撤血3个月。

2007-9-24，复诊。

24岁，孕激素撤血3个月复查。有痤疮。

SH6（2007-9-20）：FSH 5.92 IU/L，LH 1.67 IU/L↓，E2 38. 19 pg/mL，T 0.35 ng/mL，PRL 7.08 ng/mL

处理：继续孕激素控制月经，可以考虑达英。

2007-12-19，复诊。

24岁，LMP 2007-11-27（琪宁）。

处理：达英。

2008-2至2015-8多次复诊。

病史同前。多次超声提示：双卵巢PCO。

多次SH6提示：LH＞FSH，升高；E2、T升高（详见下表）。

有痤疮、多毛等高雄表现。

诊断：PCOS。

患者间断应用达英、优思明、琪宁等药物，用药期间月经规律，停药即月经稀发。自觉面部痤疮好转。

日期FSH（IU/L）LH（IU/L）E2（pg/mL）T（ng/mL）PRL（ng/mL）DS（ng/mL）2008-09-01，停经2+月5.79.69↑106.1↑0.68↑3.22 2009-12-18停药2月，d11天4.245.2167.610.75↑4.27 2011-02-16停药2月，d2天5.139.13↑104.96↑0.69↑3.01 2015-05-20，停经2月6.6014.63↑77.430.82↑4.18112.5 2015-08-14，达英期间2.642.7921.07＜0.17.6154.7

2015-8-19，复诊。

31岁，已婚，G0P0。LMP 2015-7-31（达英）。

病史同前，现有生育要求。

SH6（2015-8-14，达英期间）：FSH 2.64 IU/L，LH2.79 IU/L，E2 21.07 pg/mL，T＜0.1 ng/mL，PRL 7.61 ng/ mL，DS 54.7 ng/dL。

处理：促排卵：来曲唑2.5 mg，qd×5天。监测排卵，指导同房。

至今共促排卵3周期，用药周期查P：13.49 ng/mL （2015-11-18）；18.59 ng/mL（2015-12-15）；14.12 ng/mL （2016-4-5），均有排卵。

2 本病例的思考

2.1 患者就诊初期诊断中枢性下丘脑闭经，其定义、原因、机制、特点是什么？

中枢性下丘脑闭经：该类闭经是由中枢下丘脑结构或功能异常所致，FSH和LH均小于5 U/L，提示下丘脑-垂体功能低下[1]。

下丘脑浸润性疾病可导致下丘脑闭经。结构异常导致GnRH分泌受损，H-P-O轴功能低下，进而FSH、LH、E2、P均低下。

功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是排除各种器质性病变，因Gn脉冲性分泌障碍而导致的性腺功能低落的闭经，是最常见的一种继发性闭经[2]。原因主要和应激有关，包括精神应激、长期剧烈运动、神经性厌食、体重急剧下降等。应激使GnRH分泌失去脉冲，导致脉冲性分泌障碍的功能紊乱，患者体内无LH分泌峰值，E2水平正常或低下，P低下，导致闭经或月经紊乱。

2.2 应激如何干扰H-P-O轴？H-P-A轴亢进

具体机制目前尚不明确，但研究已发现，心理和生理性应激均可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（H-P-A轴）、抑制甲状腺功能、诱发全身内分泌系统微调控紊乱，直接或间接扰乱H-P-O轴的调控，引发闭经。因此，肾上腺轴的亢进抑制H-P-O轴进而导致GnRH分泌降低是下丘脑闭经发生的机制之一。

2.3 PCOS的病生特点

多囊卵巢综合征的病因目前尚不清楚，病生变化主要包括四个方面[3]：①神经内分泌障碍导致LH脉冲的频率及幅度升高；②高LH使卵巢源性的雄激素生成增多，阻碍卵泡健康成长；③皮质醇代谢的改变导致肾上腺源性的雄激素升高；④胰岛素功能缺陷导致的高胰岛素血症和胰岛素抵抗，可对LH引发高雄及排卵障碍产生协同作用；⑤而高雄也可引起性腺轴反馈异常，GnRH分泌过度，LH升高。周而复始形成恶性循环。

有学者认为青春期肾上腺功能初现功能亢进即是PCOS的信号之一。

2.4 PCOS的性激素特点

①PCOS患者性激素改变的核心是高雄：PCOS患者垂体对GnRH的敏感性增加，LH分泌过多，导致卵巢源性的雄激素生成增多；皮质醇代谢的改变导致肾上腺源性的雄激素升高。

②LH及LH／FSH比值的升高也是一个重要特征。PCOS病人垂体对GnRH的敏感性增加能导致LH升高；其次，高雄激素血症可以抑制雌二醇及孕酮对LH脉冲频率释放的负反馈，导致GnRH脉冲频率加快，促进LH分泌增多。我国80年代后期到90年代末一直在教科书中强调将LH异常升高以及LH／FSH＞2-3作为PCOS的一个诊断条件。尽管2003年鹿特丹诊断标准、2006年美国雄激素过多协会、以及我国目前的从业标准已不再将LH及LH／FSH比值的升高作为诊断标准[4]，但LH升高仍是PCOS的重要性激素变化特点。

2.5 PCOS与H-P-A轴

PCOS的病理生理变化涉及范围很广，包括神经、内分泌、代谢系统和卵巢局部等调控因素。HPA轴在PCOS发病机制中所起的作用逐渐受到关注。HPA轴和交感-肾上腺髓质系统是应激的外周组成部分，其主要功能是维持应激时内环境的稳定[5]。HPA轴的功能紊乱会导致皮质醇水平的改变和昼夜规律消失，继发肾上腺来源的雄激素分泌增多以及H-P-O轴的抑制[6]。

近年越来越多研究发现精神应激以及心理压力可能导致HPA轴的紊乱并加重PCOS的病理生理改变。PCOS患者可能存在HPA轴的激活和功能紊乱。精神、心理因素及神经递质通过H-P-A轴的机制在PCOS的发生、发展中起到了一定作用。

2.6 中枢下丘脑闭经与PCOS的发生关系？

前文已述，中枢性闭经多与应激相关，应激致使一系列的神经内分泌紊乱、H-P-A轴亢进或紊乱，而这些内分泌环境的异常均可导致H-P-O轴抑制引发的排卵障碍、高雄、LH升高、代谢紊乱，从而参与PCOS的发病过程。有研究认为心理应激下HPA轴的激活可能是连接PCOS患者抑郁、肥胖、远期心血管疾病及糖尿病等风险增高的纽带[7]。

综上所述，H-P-A轴与PCOS的联系可能是本病例中枢性下丘脑闭经继发PCOS的内在机制。H-P-A轴与PCOS的联系目前已成为研究热点。

[1]郭奕倩,白文佩.闭经性疾病的性激素特点和鉴别诊断.国际妇产科学杂志.2010,37(4):296-298.

[2]古 芳,徐艳文.中枢神经系统激素与功能性下丘脑性闭经.国际妇产科学杂志.2009,36(6):469-471.

[3]孙爱军.实用生殖内分泌疾病诊治精要.中国医药科技出版社,2013:56-57.

[4]杨 昱,刘 超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读.中华内分泌代谢杂志.2014,30(2):89-92.

[5]Jerome F,Yen&Jaff.生殖内分泌学[M].第五版.林守清译.北京:人民卫生出版社.2006:16-17,565-567.

[6]Invitti Ce,Manin MD,Delitala qet a1.Altered morning and nighttime pulsatile eorticotropin and eortisol release in polycystic ovary syndrome.Metabolism,2008,47:143.

[7]Benson S,Arck PC,Tan S.Disturbed stress responses in women with polycystic ovary syndrome Psychoneuroendocrinology 2009,34:727-735.

本文编辑：刘帅帅

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ISSN.2095-8803.2017.01.020.02